[转移帖]8大有前途的治疗性癌症疫苗
原帖由论坛会员pip302发表于 2011-12-7 15:03 |：长期以来，科学家们一直认为，通过加速人体免疫系统的运作，机体自身天然防线能够获得额外的力量来攻击肿瘤及其它疾病。但是，几十年过去了，很多颇具前景的潜在“免疫调节剂”、“免疫刺激剂”以及“治疗性疫苗”的临床试验均以失败告终。
现在，有证据表明，治疗性疫苗实际上是有疗效的。传统疫苗是提供持久的保护以防止感染疾病，而治疗性医疗是用来对抗现有的疾病的。2010年4月，美国食品与药品管理局（FDA）批准了首个治疗性疫苗——Dendreon的Provenge。Provenge（sipuleucel-T）在临床试验中显示，对于某种特定类型的转移性前列腺癌男性患者，可以延长大约4个月的生命。这种疫苗可以激发免疫应答，对抗存在于大多数前列腺癌细胞中的一个特定的抗原或识别分子。
Provenge所激发的不仅仅是患者的免疫系统，还有投资者、临床医生还有被免疫加强治疗相对较少的副作用和较高的收益所鼓励的大大小小的公司。Provenge一个疗程的费用为93000万美元。对分子生物学和免疫学的不断深入的认识也激发了新的希望，一些机制不明、甚至在十来年前无法获得的候选疫苗纷纷出现。
现在，FierceVaccines选取了正在临床研究阶段的颇受关注的8个治疗性癌症疫苗。通常，治疗癌症的疫苗会得到最多的关注，这部分是因为治疗性疫苗的耐受性很好，与传统化疗药物的毒副作用形成了鲜明的对比。而免疫刺激这一想法最后被证明在肿瘤学上是有限的，这也刺激了研究人员将治疗性疫苗的适应症从原来的传染性疾病如艾滋病和肝炎扩展到癌症。开发治疗性疫苗的关键问题之一是训练免疫系统如何识别和摧毁“坏”细胞，这样疫苗就可以帮助机体对抗一种类型的肿瘤或者可以个性化治疗的疾病。
疫苗名称：ICT-107
开发公司：ImmunoCellular Therapeutics
治疗疾病：胶质母细胞瘤
就像很多在开发阶段的治疗性疫苗一样，ICT-107利用了树突细胞在免疫应答中的作用。这种类型的细胞显示或者“呈现”免疫系统的另一种行为：抗原识别出外来的入侵者，比如细菌和病毒，或者人体自身产生的麻烦比如肿瘤。它们标记出这些必须被摧毁的东西。
ICT-107带有多个与胶质母细胞瘤相关的抗原，胶质母细胞瘤是一种快速转移和致命的脑癌。早期的临床试验有16名新诊断为胶质母细胞瘤的患者参加，结果显示，3年总体生存率为55%，而标准治疗方法（SOC）的3年总体生存率是16%。最近，ImmunoCellular Therapeutics开始了这个候选疫苗的临床II期研究。
在I期临床试验中，患者在标准的手术、放疗和化疗外，接受了3剂ICT-107.数据显示，接受了该候选疫苗的初诊患者有38% 3年后肿瘤没有复发。在这些患者中，有19%超过4年没有复发。之前，公司报告，研究结果显示，患者使用该疫苗后的2年生存率为80.2%，这一数据明显优于仅使用标准治疗方法的患者，后者的2年生存率的中位值仅为26.5%。没有严重的不良反应报告，轻微的副作用限于疲劳、皮疹和瘙痒感。
树突细胞已经是最近的新闻了：2011年诺贝尔生理学和医学奖授予了Ralph M. Steinman，因为他发现了树突细胞在适应性免疫系统中的关键作用。虽然树突细胞早在19世纪就被提到，但是直到1973年才被研究人员命名。Steinman是命名树突细胞的研究人员之一。对树突细胞理解的不断深入是推动治疗性疫苗从概念到实践的重要因素。
疫苗名称：VGX-3100
开发公司：Inovio Pharmaceuticals
治疗疾病：宫颈癌
因为治疗性疫苗的目的是杀死异常细胞和入侵的各种生物体，所以开发人员必须搞清楚疫苗是如何完成这项工作，以及评测其治疗效果。Inovio只要在这个两个方面都做的很好。今年10月初，一个在华盛顿州西雅图（Seattle, WA）举办的全球疫苗会议上，Invivo的研究被认为颇有前途，击败了该领域的500多名竞争者，获得了第一名。
GX-3100是一个治疗性DNA候选疫苗，目前正在进行II期临床试验，治疗由人乳头瘤病毒（HPV）16和18型所引起的宫颈不典型增生和宫颈癌。超过70%的宫颈癌是由于HPV16和18型感染而引起的。此外，Inovio还在进行相关DNA候选疫苗治疗白血病和丙型肝炎的临床II期试验，以及治疗流感和艾滋病的临床I期研究。
该公司的候选疫苗类似于基因治疗，所设计的疫苗能够将一段编码与特定疾病相关的抗原蛋白DNA片段插入患者的细胞中。理论上，只要有足量的DNA进入细胞，哪怕只是暂时的，这些细胞就可以生成所编码的抗原蛋白，并激发机体产生相关的抗体和T细胞来对抗疾病。比如，肌肉注射VGX-3100可以将编码E6和E7蛋白的DNA带入体内，E6和E7蛋白被认为会灭活人体天然的肿瘤抑制蛋白而导致癌症。
Inovio的方法涉及到一个基于电穿孔的传递系统，该方法可以控制哪怕是只有几毛秒的电脉冲。短时的电击可以打开细胞膜上的孔，增强机体获取之前注射入组织内DNA的能力。Inovio相信，实验室研究中这个标准的操作—电穿孔可以显著提高其疫苗的效力，甚至可能产生对免疫系统有益的变化。
VGX-3100治疗宫颈不典型增生和宫颈癌的II期临床试验将使用Inovio所开发的基于流式细胞仪的检测分析，来评估所治疗患者体内细胞毒性T细胞（cytolytic T-cell）的活性。该公司表示，检测表明，这个候选疫苗能够使患者体内的T细胞获得以抗原特异性方式杀死目的抗原的能力。
疫苗名称：MAGE-A3
开发公司：葛兰素史克（GlaxoSmithKline）
治疗疾病：皮肤癌和肺癌
葛兰素史克公司的免疫疗法研发团队认为，他们发现的一种蛋白混合物能够增强机体天然的能力，对抗表达MAGE-A3抗原的多种癌症。这种蛋白只在特定的肿瘤细胞中被表达，而不能在正常细胞中表达。该疫苗中还包括化合物AS15，它作为一种“辅助物”来增强机体对所选这抗原的免疫应答。
GSK的这个候选疫苗当前正在进行治疗转移性黑色素瘤（DERMA研究）和非小细胞肺癌（MAGRIT研究）的III期临床试验。该临床研究最终将有数千名患者参与，相关的临床研究设计细节已在今年召开的ASCO（美国临床肿瘤学会，American Society of Clinical Oncology）会议上报告。
这两个临床试验获得成功，几乎可以肯定，葛兰素史克将会试着开发同样表达MAGE-A3的另外两个癌症—膀胱癌和肝癌的疫苗。
如果这两个临床试验获得成功，几乎可以肯定，葛兰素史克将会试着开发同样表达MAGE-A3的另外两个癌症—膀胱癌和肝癌的疫苗。葛兰素史克认识到，此类疫苗只有对大量表达这个抗原的癌症才有效。因此，自2009年起，公司开始与诊断产品开发商雅培分子部门（Abbott Molecular）合作，开发基于PCR的“伴随检测”，以判定患有黑色素癌和非小细胞肺癌的患者是否适用于这种新疫苗。
疫苗名称：NeuVax
开发公司：RXi制药
治疗疾病：乳腺癌
今年9月，RXi获得了FDA的批准开始进行NeuVax实验性疫苗的III期临床试验。这个疫苗是今年3月RXi通过收购Apthera获得的。
这个候选疫苗是基于一个名为E75的从HER/neu受体衍生而来免疫刺激寡肽，并采用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂。
若II期临床数据如预想的那样，NeuVax就可以推迟HER2受体表达水平为低至中等的乳腺癌患者的复发和疾病进展。这类乳腺癌患者不能使用基因泰克（Genentech）的重磅炸弹药物赫赛汀（Herceptin），赫赛汀可阻止HER2受体的表达。不论HER2的表达水平如何，NeuVax都可以刺激细胞的杀伤性T细胞攻击表达HER2的细胞。这对于那些不能使用赫赛汀的患者来说是个好消息，此类患者占乳腺癌患者的50%以上。NeuVax的给药方法是皮下注射，每月一次，连续6个月，然后在接下来的6个月里注射一剂增强剂。
赫赛汀是如此地深入人心，以至于告知患者不能使用赫赛汀是件很困难的事。所以，一旦NeuVax数据良好，很可能成为此类患者的替代疗法。更好的是，筛选是否可以使用赫赛汀的检测就是该疫苗的伴随检测。
RXi计划在2012年上半年开始名为PRESENT的NeuVax的III期临床，研究HER2表达水平为低至中度的乳腺癌患者使用NeuVax治疗后，是否能够预防淋巴结阳性的早期乳腺癌复发。预计约100多个在美国、欧洲和加拿大的临床研究点将参与此项研究。
Apthera在早些时候已经进行了NeuVax与赫赛汀联合用药以及NeuVax单独用药治疗HER2阳性的前列腺癌患者的研究。
疫苗名称：AE37
开发公司：Antigen Express
治疗疾病：乳腺癌
Antigen Express的候选疫苗受到广泛关注，部分原因是它采用了与RXi相同的概念，但比起RXi来更为先进，而且没有牵涉到其他公司的专利。Antigen Express是Generex Biotechnology全资控股的子公司，该公司称，AE37是一个“现成的癌症免疫疗法候选疫苗，而且相比基于细胞方法的药物，它更容易制成而且成本更低”。
和NeuVax一样，AE37也是通过激发人体的免疫系统起到治疗癌症的作用，用于HER2受体表达的患者。此类患者大约占乳腺癌患者的75-80%，在前列腺癌、卵巢癌等其他癌症中也很常见。同样，和NeuVax一样，AE37最初也是作为HER2表达水平过低不能使用赫赛汀的乳腺癌患者的辅助治疗。
AE37目前正在进行II期临床研究，200多名淋巴结阳性或者高危淋巴结阴性的乳腺癌患者参与了研究。研究的目的是证明，与没有接受该疫苗的患者相比，2年后，接受该疫苗的患者癌症复发率减少。今年8月，公司报告，“在17个月的研究中，接受AE37的HER2低水平表达的患者复发率仅为对照组的一半”。
虽然很多研究癌症免疫疗法的研究人员都专注于CD8+细胞，但是Antigen Express的高管们认为，仅仅靠CD8+细胞不能有效地对抗癌症，他们认为也应该同时重视CD4+细胞的重要性。该公司总裁发表在今年10月《科学美国人》（Scientific American）的一篇文章中，解释了该领域的历史和Antigen Express所采用的方法。
疫苗名称：ADXS-HPV
开发公司：Advaxis
治疗疾病：宫颈癌，头颈癌
在医药研发公司中，Advaxis以开发出治疗人乳头瘤病毒（HPV）的免疫疗法而闻名。在美国，人乳头瘤病毒是最常见的性传播疾病。Advaxis的治疗性候选疫苗ADXS-HPV目前正在进行4个临床II期研究，其中包括2个治疗宫颈癌的研究，1个治疗头颈癌的研究和1个治疗宫颈宫颈上皮内瘤变（CIN）的研究。共有超过130名患者注射了该疫苗。
这个候选疫苗及其技术平台引起了人们的广泛兴趣，因为它使用了一个显然很安全的的方法—李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）的减毒活菌。李斯特氏菌是会引发致命的食物中毒。今年10月，李斯特氏菌出现在美国各地的头条新闻里，被李斯特氏菌污染的哈密瓜至少造成了25人死亡。
Advaxis通过基因工程改造李斯特氏菌，使它产生一种抗原/佐剂融合蛋白。该公司相信，可以利用人类对李斯特氏菌产生的强大的免疫应答，重新定向使其能够用来攻击癌症。咨询公司Windhover和Campbell Alliance认为ADXS-HPV是“2011年最值得关注的肿瘤项目”之一。该公司将出席11月30日至12月2日Windhover召开的治疗领域合作伙伴（Therapeutic Area Partnerships）会议。
希望是，这种细菌将能够产生具有很多种不同类型抗原的免疫刺激融合蛋白：Advaxis单独开发以及与美国国家癌症研究所（National Cancer Institute），英国癌症研究院（Cancer Research UK），美国Wistar研究所（Wistar Institute）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）合作开发了超过15个不同的疫苗，目前正处在不同的临床研究阶段。
疫苗名称：CRS-207
开发公司：Aduro Biotech
治疗疾病：胰腺癌
Advaxis不是唯一的开发基于李斯特氏菌的治疗性疫苗平台的公司。位于美国加利福尼亚洲伯克利（Berkeley, CA）的Aduro Biotech也开发同样的产品。今年10月初，Aduro开始了其治疗胰腺癌的CRS-207的临床II期试验。在这个候选疫苗中，改造后的李斯特氏菌能产生mesothelin蛋白，mesothelin经常在实体瘤中被表达。
患者首先需接受一种名为GVAX Pancreas的免疫刺激疫苗。然后再注射CRS-207。GVAX Pancreas和其它相关的产品是Audro从BioSante公司购买获得的，其中包括一个基因修饰后的癌细胞系。这些细胞经过改造后不能分裂（和扩散癌症），但可以产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。众所周知，GM-CSF可以刺激免疫系统，并将长用于和化疗相结合治疗癌症。Audro的治疗方法要求患者先接受低剂量的环磷酰胺和GVAX的联合治疗，使用环磷酰胺的原因是因为它可以增强GVAX的疗效。
17名患有不同癌症（间皮瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌）的患者参与了CRS-207的I期临床研究，这些患者均处在癌症晚期，并表达mesothelin蛋白。研究结果令人鼓舞。此类癌症晚期患者通常的平均生存率仅为3-5个月，然而17名接受CRS-207的患者中有6名存活了15个月及以上。
Aduro希望II期临床的结果可以表明，该疫苗和GM-CSF共同作用，能唤醒患者的免疫系统，产生更好的临床效果。
疫苗名称：GI-4000
开发公司：GlobeImmune
治疗疾病：胰腺癌
GlobeImmune是2008年Fierce 15之一，获得了风险投资基金的青睐以及一项有关其候选疫苗产品线的高额合作协议。该公司正在开发Tarmogens（Targeted Molecular Immunogens），这是针对癌症和传染性疾病的靶向分子免疫原。公司的主导肿瘤候选疫苗是GI-4000，该疫苗用于治疗由于RAS蛋白变异所引起的胰腺癌。
2007年，GlobeImmune获得了4100万美元的风险资金，2010年又获得了1750万美元。此外，公司还与Celgene就开发癌症疫苗签署协议，获得了4000万美元的前期款和最高达5亿美元的里程金。去年，该公司裁员25%。不过，公司称此却是为了精简业务，它并不会放弃任何一个产品开发项目。
GlobeImmune的Tarmogen技术使用基因修饰的重组面包酵母，使其表达蛋白，这些蛋白刺激免疫系统的T细胞攻击所需的靶点。公司的市场总监兼研发部副总裁David Apelian告诉FierceBiotech，“我们使用重组面包酵母，原因是当它到了其他生物体内，免疫系统会将其视为一个可怕的危险物质”。酵母通过基因修饰携带有突变RAS蛋白。GlobeImmune将高温灭活后的携带有特定蛋白的酵母注射到患者体内，促使患者体内的免疫系统攻击这些“冒牌货”。在这个过程中免疫系统会学习如何识别和消除体内的这类蛋白。
Apelian称，GI-4000治疗胰腺癌的II期临床患者招募在大约两年前就完成了。今年底有望能给出部分的结果，全部结果预计将在2012年中发布。除了胰腺癌外，GlobeImmune正在进行GI-4000治疗非小细胞肺癌和大肠癌的研究。 Rojjer发表于 2011-12-7 17:47 |
除了乙肝治疗性疫苗目前有三个产品进入了临床实验外，针对其他传染病或肿瘤的治疗性疫苗国内似乎还处于起步阶段。但前些日子看到有报道说：国内治疗性疫苗的研发正进入高潮，占到目前在研疫苗比重的1/3，不知是否属实？
特提供2011年美国在研抗癌新药目录（计92页），供大家参考。
nearly 900 Medicines and vaccines in testing offer Hope in the fight against cancer
2011年美国在研抗癌新药目录.part1.rar (512 KB)
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