Nature：科学家发现中和冠状病毒的新线索
2003年发生的SARS（严重急性呼吸器官综合征）引发了至少775人死亡，2012年MERS（中东呼吸综合征）又开始在人群中肆虐，其病死率为36%，这些疾病均是由冠状病毒而引发的，该病毒可以发生快速进化，从而从动物群体中传染至人类机体。近日刊登于国际杂志Nature上的一项研究论文中，来自斯克利普斯研究所、达特茅斯医学院及美国国立卫生研究院等机构的科学家解析了一种名为HKU1的病毒关键蛋白的结构，这种病毒是2005年在香港鉴别出的一种冠状病毒，其和SARS及MERS具有高度相关性，研究者认为该研究或可指导后期开发针对冠状病毒家族的新型疗法。冠状病毒得名是因为病毒表面有一种刺状蛋白，每个刺状蛋白都是病毒融合机器的关键，即该病毒利用刺状蛋白来进入到宿主细胞中，不同冠状病毒间的融合机器很少发生改变，这就意味着可以靶向作用冠状病毒融合机器的抗体或许就可以帮助抵御该类家族的病毒。而科学家面对的挑战就是如何寻找可以到达细胞融合机器上的抗体，保护这种关键病毒机器的是一种特殊的糖蛋白层，其可以将病毒包裹免于抗体接近。因此为了鉴别出糖蛋白保护罩的保护方式，科学家们就需要绘制出病毒刺状蛋白的特殊结构。这样研究中他们利用低温电子显微检查将样品冷冻，随后利用电子束来解析刺状蛋白的3D结构，结果表明，HKU1刺状蛋白包括两个互相编织的“叶片结构”，而且这种特殊结构可以互相交错在病毒融合机器的表面形成一种倒垂铃铛状结构，此前研究并未发现这种特殊结构，研究者Christopher Cottrell说道，根据此前对冠状病毒糖蛋白结构的解析并不足以帮助我们解释本文的研究发现，本文中我们获得了人类冠状病毒刺状蛋白的第一张真正的图片，该新型的结构图片可以帮助我们揭示病毒如何识别宿主细胞的表面受体，而人类细胞受体的存在也可以诱发刺状蛋白来改变构象，同时也可以帮助揭示融合机器的结构。下一步研究者将进行更多研究寻找人类或者动物机体可以靶向作用刺状蛋白结构多个易损位点的抗体，为后期开发基于抗体的疗法来治疗相关冠状病毒的感染提供新的思路和帮助。Pre-fusion structure of a human coronavirus spike proteinHKU1 is a human betacoronavirus that causes mild yet prevalent respiratory disease1, and is related to the zoonotic SARS2 and MERS3 betacoronaviruses, which have high fatality rates and pandemic potential. Cell tropism and host range is determined in part by the coronavirus spike (S) protein4, which binds cellular receptors and mediates membrane fusion. As the largest known class I fusion protein, its size and extensive glycosylation have hindered structural studies of the full ectodomain, thus preventing a molecular understanding of its function and limiting development of effective interventions. Here we present the 4.0 Å resolution structure of the trimeric HKU1 S protein determined using single-particle cryo-electron microscopy. In the pre-fusion conformation, the receptor-binding subunits, S1, rest above the fusion-mediating subunits, S2, preventing their conformational rearrangement. Surprisingly, the S1 C-terminal domains are interdigitated and form extensive quaternary interactions that occlude surfaces known in other coronaviruses to bind protein receptors. These features, along with the location of the two protease sites known to be important for coronavirus entry, provide a structural basis to support a model of membrane fusion mediated by progressive S protein destabilization through receptor binding and proteolytic cleavage. These studies should also serve as a foundation for the structure-based design of betacoronavirus vaccine immunogens.
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