Nature:三军大发现新型CD8+ T细胞亚群控制慢性病毒感染
众所周知，免疫系统包括天然免疫和适应性免疫，当病毒突破天然免疫第一道防线，机体主要通过适应性免疫反应来清除病毒，其中包括B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。特异性CD8+ T细胞能够识别病毒感染细胞并释放毒素等杀伤细胞，有效清除感染细胞。与急性病毒感染不同，在慢性病毒感染过程中，病毒特异性CD8+ T细胞表现出“耗竭”——效应功能下降，记忆能力丧失。尽管存在T细胞耗竭，病毒在机体内的复制还是受到控制。近日，来自第三军医大学的叶丽林教授、吴玉章教授和清华大学的祁海教授课题组展开合作，发现了一类新T细胞亚群，CXCR5+ CD8+ T 细胞，在T细胞耗竭状态下控制慢性病毒感染复制，相关研究成果于8月2日在线发表在国际顶级期刊《Nature》上。急性病毒感染常形成有效的抗病毒免疫应答，初始T细胞经历克隆扩增，产生大量的抗原特异性T细胞。这些T细胞有的分化成效应T细胞，分泌细胞因子，在快速清除病毒后绝大多数死亡；有的分化为能长期提供保护性免疫的记忆T细胞，当再次遇到同源抗原，能形成有效的抗病毒免疫应答。慢性病毒感染(如HCV, HIV病人等)和癌症患者，体内T细胞由于长期暴露于持续性抗原和炎症，T细胞逐渐失去效应功能和记忆特征，从而使对病毒感染的控制能力大大降低。为了研究耗竭的CD8+ T 细胞中是否存在某类亚群能够有效控制病毒复制，研究人员利用两株LCMV分别建立急性和慢性小鼠感染模型（LCMV-Armstrong导致急性感染、LCMV-Cl13导致慢性感染），发现一类LCMV特异性CXCR5+ CD8+ T细胞只在慢性感染中产生。这类细胞倾向定位于B细胞滤泡中，相比于CXCR5- CD8+ T细胞，CXCR5+ CD8+ T细胞表面表达低水平的抑制受体PD-1和Tim-3，具有更强的细胞毒性，在慢性感染中发挥重要的限制作用。对于这类新亚群细胞的分化发生，研究人员发现Id2/E2A信号通路是CXCR5+ CD8+ T细胞所必须的。
随后，研究人员通过过继转移将LCMV-Cl13慢性感染的正常小鼠中CD8+ T细胞注射到LCMV-Cl13慢性感染的CD4+ T细胞缺失的小鼠体内，结果证实过继转移CXCR5+ CD8+ T细胞能够有效控制病毒复制。过继转移CXCR5+ CD8+ T细胞联合抗PD-L1治疗更是表现出了协同效应，显著降低了小鼠体内病毒载量。重要的是，在HIV患者中，研究人员也发现了病毒特异性的CXCR5+CD8+ T细胞亚群的存在，病人中CXCR5+CD8+ T细胞数量与HIV病毒量呈负相关。
该研究发现了一类新型CD8+ T细胞亚群——CXCR5+CD8+ T细胞，其在慢性病毒感染导致的T细胞耗竭中发挥控制病毒复制的重要作用。此外，该类细胞亚群的发现也为免疫治疗提供了新的思路。
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Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection
Ran He, Shiyue Hou, Cheng Liu, Anli Zhang, Qiang Bai, Miao Han, Yu Yang, Gang Wei, Ting Shen, Xinxin Yang, Lifan Xu, Xiangyu Chen, Yaxing Hao, Pengcheng Wang, Chuhong Zhu, Juanjuan Ou, Houjie Liang, Ting Ni, Xiaoyan Zhang, Xinyuan Zhou, Kai Deng, Yaokai Chen, Yadong Luo, Jianqing Xu, Hai Qi, Yuzhang Wu & Lilin Ye
During chronic viral infection, virus-specific CD8+ T cells become exhausted, exhibit poor effector function and lose memory potential1–4. Nevertheless, exhausted CD8+ T cells can still contain viral replication in chronic infections5–9, although the mechanism is largely unknown. Here we show that a subset of exhausted CD8+ T cells expressing the chemokine receptor CXCR5 plays a critical role in the control of viral replication in mice that were chronically infected with lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). These CXCR5+CD8+ T cells were preferentially localized in B-cell follicles, expressed lower levels of inhibitory receptors and exhibited more potent cytotoxicity than the CXCR5− subset. Furthermore, we identified the Id2/E2A axis as an important regulator for the generation of this subset. In HIV patients, we also identified a virus-specific CXCR5+CD8+ T cell subset, and its number was inversely correlated with viral load. The CXCR5+ subset showed greater therapeutic potential than the CXCR5− subset when adoptively transferred to chronically infected mice and exhibited the synergistic effect on reducing viral load when combined with anti-PD-L1 treatment. This study defines a unique subset of exhausted CD8+ T cells that plays a pivotal role in the control of viral replication during chronic viral infection.
http://www.nature.com/nature/journal/vaap/ncurrent/full/nature19317.html
叶丽林教授
本科毕业于中国农业大学，从2004年起跨出国门，先在美国马里兰大学完成博士阶段学习，后在Emory 大学疫苗中心美国科学院院士Rafi Ahmed 的实验室完成博士后研究。2012年作为“青年千人计划”特聘教授入职第三军医大学，开始组建病毒免疫学实验室。主要研究方向是病毒感染与宿主免疫。
吴玉章教授
第三军医大学全军免疫学研究所所长，教授，博导
主要工作经历： 1979.8-1984.8 第二军医大学军医系学员1984.9-1986.8 第三军医大学卫防系流行病学教研室助教1986.9-1989.7 第三军医大学研究生大队流行病学专业硕士生1989.8-1990.8 第三军医大学训练部免疫学教研室讲师1990.9-1993.7 第三军医大学研究生大队免疫学专业博士生1993.8-1998.10 第三军医大学免疫学教研室讲师、副教授、副主任、教授1998.11~第三军医大学全军免疫学研究所教授、副所长、所长 现任第三军医大学全军免疫学研究所所长、教授、博士生导师，技术6级。他还兼任国际免疫学联合会（IUIS）会员、中国免疫学会青年委员会副主任委员、全军免疫学专业委员会副主任委员、中国新药评审委员会专家等15种学术职务，并为中国科协第六次大会代表。
主要成果： 他主要从事蛋白质抗原的免疫识别、分子设计及抗原工程研究，在国内率先将分子设计理论和技术引入到免疫学，开拓了免疫学研究的新领域；在国际上率先建立了病原蛋白表位数据库及新的预测方法，并首次提出了蛋白质抗原免疫识别的氨基酸密码学说；在疫苗研究领域创立了根据表位设计疫苗的全新技术路线，筛选出了较为理想的新型乙肝保护性和治疗性多肽疫苗分子，并在其关键技术上取得了重大突破。先后主持国家“863”计划、“1035”计划、国家自然科学基金生物高技术重点项目、军队和重庆市重大、重点科技攻关项目、全军杰出人才基金等21项国家和省部级重大课题研究(具体项目附后)，获科研资助经费500余万元。共获军队科技进步二等奖2项、军队医疗成果二等奖1项，申请国家发明专利5项。其中“乙肝治疗性多肽疫苗”作为国家I类新药开发，现已完成中试研究和临床前评价工作，为我国广大肝病患者带来福音。1998年7月，该项目研究以2,300万元转让给西部明星企业-重庆啤酒集团。他先后培养硕士、博士29人，博士后1人。在国内外学术期刊发表论著78篇，其中在国外重要学术刊物上发表6篇，主、参编专著各2部，应邀出席国际国内学术大会做特邀或专题报告20余次。多次被评为科研工作和科技成果转化先进个人，荣立个人三等功2次，先后获“全国医学中青年百名科技之星”、“总后勤部科技新星”等荣誉称号。他所领导的研究所为全军唯一的免疫学研究所，先后3次荣立集体三等功，下属实验室为全军重点(开放)实验室，被评为“全军（十五）重中之重建设单位”。2001年4月，吴玉章作为驻渝部队唯一的科技干部代表受到军委副主席迟浩田接见。
曾获奖励： 中国青年科技创新奖，多次被评为科研工作和科技成果转化先进个人，荣立个人三等功2次，先后获“全国医学中青年百名科技之星”、“总后勤部科技新星”等荣誉称号。
研究方向： 蛋白质抗原的免疫识别、分子设计及抗原工程研究
祁海教授
1991-1996，就读于北京医科大学临床医学系，获医学学士学位。
1997-2003，就读于University of Texas Medical Branch，获病理学博士学位。
2003-2009, Postdoctoral fellow, Laboratory of Immunology, NIAID/NIH
2009-至今，清华大学教授。
研究方向：综合运用分子与细胞免疫学手段、基因工程小鼠模型、以及基于双光子显微镜的活体成像技术，本实验室致力于研究免疫细胞相互作用、黏附、迁徙、以及反应性组织结构生成的机制。我们同时探索这些机制在诸如先天性免疫缺陷及自身免疫病等免疫病理过程中的作用。
最近在集中学习啊！
在8月2日online的Nature中，叶丽林教授的博后老板美国科学院院士Rafi Ahmed同时也发表了一篇文章，报道了基本相同的发现， 病毒特异性的一类CXCR5+ PD-1+ CD8+ T亚群细胞对控制慢性病毒感染非常重要。这类细胞具有CD4+ Tfh细胞，CD8 记忆前体T细胞及造血干细胞的基因表达特性，当用PD-1抗体处理后会出现爆发式增殖，为慢性感染和癌症的PD-1免疫治疗提供新的见解。
难道是叶丽林教授跟他老板商量好一起做，一起发nature吗，满满的都是套路啊。
Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy
Se Jin Im, Masao Hashimoto, Michael Y. Gerner, Junghwa Lee, Haydn T. Kissick, Matheus C. Burger, Qiang Shan, J. Scott Hale, Judong Lee, Tahseen H. Nasti, Arlene H. Sharpe, Gordon J. Freeman, Ronald N. Germain, Helder I. Nakaya, Hai-Hui Xue & Rafi Ahmed
Chronic viral infections are characterized by a state of CD8+ T cell dysfunction that is associated with expression of the programmed cell death 1 (PD-1) inhibitory receptor1–4. A better understanding of the mechanisms that regulate CD8+ T cell responses during chronic infection is required to improve immunotherapies that restore function in exhausted CD8+ T cells. Here we identify the population of virus-specific CD8+ T cells that proliferate after blockade of the PD-1 inhibitory pathway in mice chronically infected with lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). These LCMV-specific CD8+ T cells expressed the PD-1 inhibitory receptor but at the same time also expressed several co-stimulatory molecules such as ICOS, OX-40 and CD28. This CD8+ T cell subset was characterized by a unique gene signature that was related to CD4+ T follicular helper (Tfh) cells, CD8+ T cell memory precursors and hematopoietic stem cell progenitors, but that was distinct from CD4+ Th1 cells and CD8+ terminal effectors. This CD8+ T cell population was only found in lymphoid tissues and resided predominantly in the T cell zones along with naive CD8+ T cells. These PD-1+CD8+ T cells were stem cell-like during chronic LCMV infection, undergoing self-renewal and also differentiating into the terminally exhausted CD8+ T cells that were present in both lymphoid and non-lymphoid tissues. The proliferative burst after PD-1 blockade came almost exclusively from this CD8+ T cell subset. Importantly, the transcription factor TCF1 played a cell-intrinsic and essential role in the generation of this CD8+ T cell subset. These findings provide a better understanding of T cell exhaustion and have implications towards optimizing PD-1-directed immunotherapy in chronic infections and cancer.
http://www.nature.com/nature/journal/vaap/ncurrent/full/nature19330.html
:L无独有偶，在8月3日，Nature Immunology也online了一篇文章，来自澳大利亚莫纳什大学和沃尔特和伊莱扎霍尔医学研究所的研究人员也报道发现了这类CXCR5+CD8+ T细胞亚群，命名为Tfc细胞（follicular cytotoxic T cells），对控制HIV慢性感染非常重要。并且对该细胞的形态发生进行了细致的解析。
现在back to back的文章发表也越来越多了，反应出这种热点问题的重要性，当然也突出实验室的效率，做慢了就要被毙掉啊:'(
CXCR5+ follicular cytotoxic T cells control viral infection in B cell follicles
Yew Ann Leong, Yaping Chen, Hong Sheng Ong, Di Wu, Kevin Man, Claire Deleage, Martina Minnich, Benjamin J Meckiff, Yunbo Wei, Zhaohua Hou, Dimitra Zotos, Kevin A Fenix, Anurag Atnerkar, Simon Preston, Jeffrey G Chipman, Greg J Beilman, Cody C Allison, Lei Sun, Peng Wang, Jiawei Xu, Jesse G Toe, Hao K Lu, Yong Tao, Umaimainthan Palendira, Alexander L Dent, Alan L Landay, Marc Pellegrini, Iain Comerford, Shaun R McColl, Timothy W Schacker, Heather M Long, Jacob D Estes, Meinrad Busslinger, Gabrielle T Belz, Sharon R Lewin, Axel Kallies & Di Yu
During unresolved infections, some viruses escape immunological control and establish a persistant reservoir in certain cell types, such as human immunodeficiency virus (HIV), which persists in follicular helper T cells (TFH cells), and Epstein-Barr virus (EBV), which persists in B cells. Here we identified a specialized group of cytotoxic T cells (TC cells) that expressed the chemokine receptor CXCR5, selectively entered B cell follicles and eradicated infected TFH cells and B cells. The differentiation of these cells, which we have called 'follicular cytotoxic T cells' (TFC cells), required the transcription factors Bcl6, E2A and TCF-1 but was inhibited by the transcriptional regulators Blimp1, Id2 and Id3. Blimp1 and E2A directly regulated Cxcr5 expression and, together with Bcl6 and TCF-1, formed a transcriptional circuit that guided TFC cell development. The identification of TFC cells has far-reaching implications for the development of strategies to control infections that target B cells and TFH cells and to treat B cell–derived malignancies.
http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3543.html#contrib-auth
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