Cell | HIV-1整合酶功能研究新进展
本帖最后由 virologica 于 2016-9-13 10:19 编辑近日，Cell一篇题名为“HIV-1 Integrase Binds the Viral RNA Genome and Is Essential during Virion Morphogenesis”的研究论文，报道了来自美国俄亥俄州立大学Mamuka Kvaratskhelia研究团队关于HIV-1整合酶（HIV-1 integrase，IN）在病毒粒子形成过程中新的功能和作用机制的最新科研成果。Kvaratskhelia等阐明了HIV-1 IN在病毒粒子形成过程中通过与病毒基因组RNA相互作用从而促进成熟的感染性病毒粒子形成，揭示了其催化整合反应之外的重要的一个生物学功能，这些发现极大地促进了我们对当前处于临床实验阶段的ALLINIs（HIV-1 整合酶抑制剂，Allosteric IN inhibitors，ALLINIs）的作用机制的认知，而且IN与病毒基因组RNA相互作用的功能性关键位点有望成为未来抗病毒药物设计的高效靶点。
作者基于前人对于HIV-1整合酶一系列突变实验的结果和该酶抑制剂ALLINIs的作用机制研究，通过一系列体外、体内实验发现IN能够结合病毒基因组（RNA genome），而且呈现出对特定部位的偏爱性。IN和核衣壳（NC）虽然均能多种形式结合病毒基因组，但其结合位点并不相同，从而说明IN和NC在病毒粒子的成熟过程中可以同时结合病毒基因组；进一步对IN特定位点的突变（R269A/K273A）发现使其丧失了对病毒基因组的结合能力，进而引起核糖核蛋白复合物（Ribonucleoprotein complexes，RNPs）的异位，最后形成非感染性的病毒粒子，但该突变并不明显影响IN的其它生物学功能；对突变病毒粒子HIV-1NL4-3 IN(R269A/K273A)的回复研究表明，只有野生型的IN表达载体能够显著地增强IN和病毒RNA的结合，同时提升病毒粒子的感染性；ALLINIs处理能够产生HIV-1病毒粒子的细胞发现，生成的病毒粒子均为非感染性的异常病毒粒子，进一步研究显示该抑制剂能够破坏IN与病毒基因组的结合；最后，无论是突变型HIV-1NL4-3 IN(R269A/K273A)，还是ALLINIs处理野生型病毒，均不影响病毒粒子中NC-RNA复合物的形成。总之，作者研究发现IN通过结合病毒基因组在病毒粒子形成过程中发挥重要作用，同时也阐明了ALLINIs的作用机制 (Kessl J J, et al., 2016)。
HIV-1整合酶（IN）在病毒感染的早期能够催化逆转录后的病毒基因组整合至宿主染色体中，该酶含有三个结构域：N端结构域，其中含有一个His2Cys2基序可以和锌离子螯合；核心结构域，其中含有的DDE基序是该酶发挥其整合催化活性的关键位点；C端结构域中的类SH3折叠可以非特异性地结合DNA分子 (Craigie R, 2001)。过去对IN的研究主要关注于其在催化病毒基因组整合方面的作用机制，并以此作为HIV-1治疗的药物靶点，截至目前FDA已批准三个IN的抑制剂（雷特格韦（raltegravir），埃替格韦（elvitegravir），度鲁格韦（dolutegravir））作为临床治疗药物，并且具有很好的临床治疗效果。
参考文献Kessl J J, Kutluay S B, Townsend D, Rebensburg S,Slaughter A, Larue R C, Shkriabai N, Bakouche N, Fuchs J R, Bieniasz P D, andKvaratskhelia M. 2016. HIV-1 IntegraseBinds the Viral RNA Genome and Is Essential during Virion Morphogenesis.Cell, 166: 1257-1268. e12.Craigie R. 2001. HIV integrase, a brief overview fromchemistry to therapeutics. J Biol Chem, 276: 23213-23216.
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