Cell子刊: 解开Zika致小头症秘密，药物研发有望
过去一年里，强势蔓延的寨卡病毒(Zika)引发了全球恐慌。寨卡病毒的恐怖之处就是它能够引发神经性疾病，并且感染胎儿导致新生儿小头症。目前对寨卡病毒没有疫苗，对于新生儿小头症来说除了观察和手术辅助治疗之外，更是没有治愈的办法。近日，来自美国南加州大学的Jae Jung教授领导的研究小组对Zika引起小头症的分子机制进行了深入探究，有望为Zika感染相关疾病提供潜在治疗方向，其相关研究成果于8月11日在线发表在《cell stem cell》杂志上。“Zika”是乌干达语，意思是杂草。1947年，科学家在乌干达用猴子研究黄热病，其中一只猴子突然出现发热的症状。科学家从这只猴子体内分离到一种病毒。由于这些猴子生长在乌干达的杂草丛中，因此科学家把这种病毒命名为Zika病毒。如今Zika病毒在去年从南美巴西爆发开始，已经蔓延到了北美、欧洲、非洲等很多国家，构成了全球紧急公共卫生事件。根据最新疫情和报告，Zika病毒正朝着亚洲扩散，这对地处湿热气候、人口密度高的印度和中国来说，预计会有超过10亿人口受到威胁。但是目前还没有预防和治疗的特异性疫苗和药物，因此有关Zika病毒发病机理的分子机制基础研究就显得非常重要。
研究人员发现Zika病毒感染人胚胎神经干细胞后能够阻断细胞PI3K-Akt-mTOR信号通路，导致神经发育缺陷及细胞自噬（autophagy）发生。PI3K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括神经病变、自身免疫性疾病和癌症等。细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程，该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体(动物）或液泡（植物）中进行降解并得以循环利用。“Zika病毒爱好和需要自噬，”Jung教授解释道，“Zika病毒提高细胞自噬这一回收工厂活力，从而为其自身复制提供所需能量和成分，神经干细胞代谢异常从而无法正常分化成神经元和其他脑细胞。”
Zika病毒是如何抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路的呢？研究人员将病毒的3种结构蛋白和7种非结构蛋白进行逐一筛选，最终发现罪魁祸首是两个非结构蛋白NS4A 和NS4B。NS4A 和 NS4B通过抑制Akt的磷酸化从而阻断Akt-mTOR信号通路。有趣的是，登革病毒的同源蛋白NS4A 和 NS4B却没有类似功能，说明此分子机制是Zika病毒特有的。
“我们现在知道了分子机制，这是治疗Zika病毒的一个大步跃进”，Jung教授说到，“从现在开始，以NS4A 和 NS4B为靶点的药物研发将会成为热点”。研究人员同时表示后续将会在小鼠模型以及人脑细胞组织中对NS4A 和 NS4B功能做进一步的验证。
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Zika Virus NS4A and NS4B Proteins Deregulate Akt-mTOR Signaling in Human Fetal Neural Stem Cells to Inhibit Neurogenesis and Induce Autophagy
Qiming Liang, Zhifei Luo, Jianxiong Zeng, Weiqiang Chen, Suan-Sin Foo, Shin-Ae Lee, Jianning Ge, Su Wang, Steven A. Goldman, Berislav V. Zlokovic, Zhen Zhao, Jae U. Jung
Highlights
•ZIKV infects human fNSCs, leading to defective neurogenesis and increased autophagy
•Expression of ZIKV NS4A and NS4B blocks neurogenesis and promotes autophagy
•Two ZIKV proteins, NS4A and NS4B, inhibit Akt-mTOR signaling
Summary
The current widespread outbreak of Zika virus (ZIKV) infection has been linked to severe clinical birth defects, particularly microcephaly, warranting urgent study of the molecular mechanisms underlying ZIKV pathogenesis. Akt-mTOR signaling is one of the key cellular pathways essential for brain development and autophagy regulation. Here, we show that ZIKV infection of human fetal neural stem cells (fNSCs) causes inhibition of the Akt-mTOR pathway, leading to defective neurogenesis and aberrant activation of autophagy. By screening the three structural proteins and seven nonstructural proteins present in ZIKV, we found that two, NS4A and NS4B, cooperatively suppress the Akt-mTOR pathway and lead to cellular dysregulation. Corresponding proteins from the closely related dengue virus do not have the same effect on neurogenesis. Thus, our study highlights ZIKV NS4A and NS4B as candidate determinants of viral pathogenesis and identifies a mechanism of action for their effects, suggesting potential targets for anti-ZIKV therapeutic intervention.
http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(16)30214-4
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