宫颈保卫战：中国“失落”的十年 - 中国病毒学论坛|我们一直在坚持！

世卫组织即将把HPV疫苗临床试验标准的专家组意见写入正式文件。假如中国药监部门能够采纳这一标准，HPV疫苗在中国的10年审批之路将划上句号，更多中国女性将获得预防宫颈癌的有效保护。HPV疫苗所折射的，是中国新药审批体系与国际规则的脱节

“我在油麻地的保卓医院打的，第一针是今年6月去的，7月打了第二针，上周刚打完最后一针。不过我觉得他们服务真心一般。”

在胡女士的朋友圈里，分享去香港“打针”的经历是一个热门话题。这两年，高收入女性赴港注射HPV疫苗，已经不是什么新鲜事了，她们有的在淘宝上购买HPV疫苗套餐，有的利用各种体检服务中心的网站预约。

宫颈癌是发病率仅次于乳腺癌的女性恶性肿瘤。据世界卫生组织(WHO)统计，2012年全球有27万人死于宫颈癌，而中国每年约有10万新发病例，占世界新发病例总数的五分之一，每年约3万妇女死于这种癌症。宫颈癌虽然凶险，但它也是迄今为止病因最明确的癌症——几乎所有(99.7%)的宫颈癌都是人乳头瘤病毒(HPV)感染所致，这也使之成为唯一可以通过注射疫苗进行早期预防的癌症。

目前，全球已有3种 HPV 预防性疫苗获得美国食品与药品管理局(FDA) 批准上市，均可预防HPV致癌亚型中分布最广的 HPV 16、18 型，这两种亚型造成了7成的宫颈癌。2014年最新获批的佳达修9价(覆盖9种病毒亚型)疫苗，甚至可以预防90%以上的宫颈癌。

作为“世界上第一支可以预防癌症的疫苗”，HPV疫苗也被俗称为宫颈癌疫苗，全球已有超过160个国家准许该疫苗接种注射，并有55个国家推行了HPV疫苗接种计划，然而它却至今没能惠及中国内地的广大女性。

据国家食品药品监督管理总局(CFDA)药品审评中心的记录，2006年，默沙东(Merck)的4价佳达修就在中国提交了临床申请。葛兰素史克(GSK)的卉妍康(Cervarix)也在2008年还未获得美国FDA批准之时，就开始在中国招募志愿者，为进入中国市场做准备。然而直到现在，HPV疫苗还是没有在中国“登陆”成功。

对此，中国医学科学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林对《中国新闻周刊》说，“WHO将宫颈癌疫苗的使用可及性作为考核一个国家癌症等慢性病控制的指标之一，我国目前该项得分是零分。”

内地迟迟不引进，那么只好去别处打。但目前HPV疫苗在美国零售价格约130美元/剂，在香港约为1000港币/剂。如按3针接种的标准程序，价格折算人民币为2500元左右，加上往返三次的交通费用等，总体费用可能达到万元。如此高的费用和复杂过程，对很多普通女性而言并非是很轻松可获得的。不过，靠着“白富美”专享的标签，“去香港打宫颈癌疫苗”在部分白领女性中反倒成了一种潮流。胡女士的一位朋友甚至拖家带口，和妈妈、婆婆、姐姐、外甥女一起赴港，全家女性成员把宫颈癌疫苗“一网打尽”。

根据中国医科院的一份数据，假如已经推广了HPV疫苗，2006～2012年间，中国本可在5900万适龄女孩中通过接种疫苗预防197万例的HPV感染，并避免38万例宫颈癌病例，这可能在今后几十年中减少21万例的相关死亡人数。HPV疫苗的最佳接种时机是一个女孩在处女阶段，没有性接触之前，而每延误一年将导致843万女孩失去接种疫苗的最佳时机。

除了进口疫苗，两款国内研制的HPV疫苗目前也在审批中。它们都已通过了安全性和免疫原性测试，目前同样停留在证明临床有效性的阶段。按照CFDA的要求，作为一种预防癌症的疫苗，其有效性要通过对照组发生宫颈癌或癌前病变的样本数来衡量。也就是说，要求在测试对象中，不使用疫苗的对照组出现一定数量的确诊癌症或宫颈上皮内瘤变病例，才能证明疫苗对使用者有预防作用。

然而，从HPV感染到出现肿瘤病变，平均需要5～10年时间。而且，出于伦理方面的考虑，如果患者在一年时间内连续两次查出一级癌前病变，就建议接受利普刀治疗，这就更减少了在临床试验中观察到二级以上瘤变样本的机会。因此，WHO发布的《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》，“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标，来评估疫苗有效性。”但这一建议目前并没有被国内药监机构采纳。

目前在中山大学附属肿瘤医院进行的HPV疫苗临床试验，以不使用疫苗的对照组出现持续感染和二级以上瘤变的复合指标作为终点指标申报，本来预计2012年完成Ⅲ期临床试验，但CFDA以二级以上瘤变数据不够为由，要求医院延长试验。医院的癌前病变人数此前仅有10个，而至少17个才具有统计学意义，因而，这份数据可能要等到2016年才可能获得结果。

“这个(试验的)标准实在有必要改变，现在HPV疫苗发明已经9年了，2016年如果还不能引进，就错过了整整一代人。”提到HPV疫苗审批的现状，乔友林满心焦虑。

近年来，内地游客到香港“扫货”的范围有扩大到药品的现象——即使他们不是为了注射HPV疫苗。香港医院药剂师学会会长崔俊明估计，香港药店销售的9成抗癌药品都卖给了内地游客。在被内地游客热购的药品中，他举例说，美国吉利德科技公司治疗丙肝的新药索非布韦片、瑞士罗氏公司治疗乳腺癌的赫赛汀，这些药在内地要么是买不到，要么就是过于昂贵，而香港本地人则可在医生那里很方便地获得这些药物。

索非布韦是全口服抗丙肝病毒药物的主要品种，也是吉利德公司的明星药。2013年12月，索非布韦在美国获批上市。同年8月，它向中国提交新药临床试验的申请，直到2014年12月才获批开展试验。如此一来，索非布韦在中国上市至少还需要三五年时间。

药品注册在内地耗时漫长是患者赴港购药的重要原因。在香港，医药公司只需给卫生局提供已上市国开具的证明，最多一年即可通过审批。而中国内地的《药品注册管理办法》规定，进口药品上市前必须进行临床试验。也就是说，一种已经在国外做过临床试验、通过审批上市的药物，还要在中国内地重新进行临床试验，业内将此叫做“注册临床”。

一般来说，一种进口新药仅从申请到获批进行临床试验，就需要1年左右的时间;到最终被中国患者使用平均需要5年。如果再算上纳入医保目录所需的时间，平均则需要等6～8年。因而，一种进口新药等“捱到”正式进入中国市场通常都已经变成旧药了——业内将这种现象称为“药滞”。“药滞”不仅增加了进口药进入中国市场的成本，更需要广大患者以健康代价来买单。

国家食品药品监督管理总局副局长吴浈在公开场合表示，“一种创新药进入一个国家以后，必须要得到这个国家药品监管部门的审批。因为要审批，所以肯定有滞后，各个国家的审批要求又不一样，因为人种差异，每种药品在不同人种身上的反应是不一样的，这也是保证中国公众用药安全的一项举措。”

但考虑到中国人口的高度遗传多样性，人种的差异并不是影响进口药品审批速度的主要困难。此外，很多药物已应用在香港人和其他国家的华人身上，也可以作为评估新药安全性的参照。

据药品审批业内人士介绍，CFDA负责新药注册的机构是药品审评中心，这个机构的正规编制只有120人。“这120人包括管理层的官员，负责审药的其实只有70多人，还要分中药、西药，以及毒理、病理和临床等等，真正负责审国外一类新药的人就没几个了。”而在跨国药企行贿丑闻和国内反腐的压力下，要负全责的评审员“宁可不批，也决不能批错”。

除了因人力不足而造成的注册申请大量积压，国内临床试验评审体系与国外无法对接才是“药滞”产生的根本原因。

为了避免药物进入国际市场时产生重复试验和重复申报的高昂成本，早在1990年，美国、欧盟和日本就在布鲁塞尔启动了“人用药品注册技术规定国际协调会议”(ICH)。这一组织以降低药价并使新药能早日用于治疗病人为目标，针对在各自国家注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所。

可是中国并未加入ICH。对此，一位不愿公开姓名的CFDA高层人士对《中国新闻周刊》表示：“这涉及到一个国与国之间数据交流的问题，如果我要认他的数据，他必须也要认我的数据。如果他不认，那肯定不可能。”

实际上，中国现行的药物临床试验管理规范就是来源于国际标准ICH-GCP，基本原则和大多数实施细则上基本一致。按理说，互相承认临床数据并不难做到。而现实情况是，中国药物临床试验的数据管理不规范，数据造假问题早已不是秘密。

中国目前具备临床试验资质的医院有400多家，大多是大型三甲医院，而这些医院和医生往往是最忙的群体。“在医疗资源紧张的前提下，有临床试验执行资格的医生由于没有太多时间，就难免出现在临床试验上偷工减料，数据随便填写等情况。”上述业内人士说，常见的情形是临床医生在前期做临床试验不够认真，完成期限到了，发现数据不够，又没办法弥补，就会编一些假数据。

此外，国内医药研发合同外包服务机构(CRO)问题同样很多。比如，如果一个CRO机构同时负责很多项目，而该公司的临床监察员不够用，就会出现临床试验过程中没有监察员的状况，甚至有些CRO机构为获取更多合同费，故意为药企造假。

高昂的临床试验成本使得有些制药企业害怕失败。资料显示，一个抗肿瘤的三类药物，临床试验要耗时至少3年，费用在800万到1000万元人民币。如果是一类抗肿瘤药，临床试验要8年左右，大约需耗资6000万元。因此，一些企业为达到审评要求，在临床试验结束后便联合CRO修改数据。

2015年7月22日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》，开始对临床试验掀起整治风暴，业界有人戏称此为“七二二惨案”。之后的数据显示，在自查与核查工作涉及的1622个品种中，有20%的注册申请被主动撤回。可见，临床试验数据不真实、不完整的问题确实存在。

目前来看， CFDA短期内并不会取消进口药品临床实验。不过，2015年8月颁布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》显示了中国药物审批加快的可能。其中，新药的认定由现行的“未曾在境内上市销售的药品”调整为“未在境内外上市销售的药品”，同时，该《意见》允许境外未上市新药在中国境内同步开展临床试验。对防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，则实行特殊审评、审批制度——只要申请注册新药的企业承诺其产品在我国上市销售的价格不高于原产国或我国周边可比市场价格。

吴浈说：“国际多中心试验过程当中所得到的数据，今后可以用于这个产品进口中国时的审批依据，这样就大大缩短了试验时间，进口的速度就快了。”同时，由于限价要求，这一政策具体实施后，患者有望以更实惠的价格用上抗癌的“救命药”。

作为已在国外上市的预防性生物制品，HPV疫苗并不具备特殊审批资格。而能否通过临床审批的主要焦点仍集中在CFDA是否接受将“HPV持续性感染”这一指标作为评价该疫苗有效性的临床终点。WHO疫苗委员会即将在11月召开会议，届时会将“持续感染作为临床试验的替代终点”的专家组意见写入正式文件。乔友林希望，等到WHO的正式文件出来后，CFDA能够采纳新的建议，更改审批标准，从而使HPV疫苗在中国的10年审批之路画上句号。