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标题: [转移贴]饶子和专访：找准靶点摧毁H5N1病毒基因组复制工厂 [打印本页]

作者: yafei 时间: 2016-2-2 00:12
标题: [转移贴]饶子和专访：找准靶点摧毁H5N1病毒基因组复制工厂
原帖由论坛会员rojjer发表于 2009-2-13 18:42

网上看到的专访，看了以后感觉确实不错。转了过来，顺便也查了点资料！

饶子和，1950年9月生，江苏南京人，分子生物物理与结构生物学家，1977年毕业于中国科技大学，1982年获中国科学院研究生院硕士学位，1989年获澳大利亚墨尔本大学博士学位。2003年中国科学院院士，2004年第三世界科学院院士。历任清华大学教授，中国科学院生物物理所所长、学术委员会主任，生物大分子国家重点实验室主任。2006年5月南开大学校长。主要从事与重大疾病或重要生理功能相关的蛋白质三维结构、功能以及蛋白质工程与创新药物的研究。他在《Nature》上发表了艾滋病毒基质蛋白SIV-MA的晶体结构，首次提出HIV及其家族分子的装配模型；在《Cell》上发表了Human FIX EGF-like Domain与Ca＋＋结合复合物的结构与功能研究结果，揭示了该分子的生物学机理；在《JBC》上发表了IgA受体－CD89的晶体结构研究成果并获得该期的封面；在2003年SARS爆发期间，饶子和研究组成功地解析出第一个SARS病毒的蛋白质－3CLPRO及其与抑制剂复合物的晶体结构，为抗SARS药物的发现奠定了重要的结构基础，论文发表在《PNAS》上。作为首席科学家或项目负责人承担并主持了包括国家“973”、“863”、“重大专项”、“自然科学基金”在内的多项重要科研项目，他的研究组已系统地表达出200多个与人类健康密切相关的重要蛋白质，解析出50多个重要蛋白质的结构，在包括Cell, Nature, PNAS，JMB, JBC, JACS等国际刊物上发表学术论文109篇。兼任中国生物物理学会常务理事兼分子生物物理专业委员会主任、中国晶体学会常务理事兼生物大分子专业委员会主任。作为组长或成员参加了国家“973”、“863”和“自然科学基金”等多项国家重大科学基金的立项和评审工作；多次应邀在重要国际学术会议上作报告；近三年以来，作为主席成功地组织了第一、二、三届“清华蛋白质科学国际会议”。1999年获香港“求是杰出青年学者奖”、教育部“长江学者特聘教授”；2003年获“何梁何利基金科学与技术进步奖”。

这个冬天，中国一些地区关于人感染高致病性禽流感病毒的坏消息不时传出。但在上周，英国传来了好消息。

国际权威的科学杂志《自然》(Nature)2月4日刊登的来自中国的一篇论文，在H5N1禽流感病毒研究上有了重大突破。

该论文的主导人物之一，是中国科学院院士、南开大学校长、清华大学结构生物学实验室负责人饶子和。

2月8日上午，正值寒假，饶子和在清华大学的实验室接受了《第一财经日报》的专访。

这位已在3年前调任南开大学校长、开始学习做教育家的科学家，这些年来每次出现在公众视野中时，总能带来许多惊喜：

1995年，在《自然》上发表艾滋病病毒相关蛋白质结构的论文，被称为“为抗艾滋病研究开辟了新途径”；2003年，带领团队解析并锁定了SARS病毒的药物标靶蛋白；2008年，带领团队成功解析并锁定了高致病性H5N1禽流感病毒标靶蛋白……

发现新靶点

这一次，饶子和与刘迎芳教授等同事，成功地在禽流感病毒标靶蛋白上找到了新的药物作用靶点。所谓靶点，即药物在体内发生作用的结合位点。

当病毒入侵人的身体时，一般来说，人体免疫系统能够辨认出这些“不速之客”，并释放出抗体与之作战。不过，有些狡猾的病毒可以逃过人体免疫系统的辨认，H5N1禽流感病毒就是这样的病毒。

这种病毒之所以能在人体内兴风作浪，是因为它能够不断变异，从而逃过抗体乃至药物的阻拦，侵入正常细胞。

在之前的研究中，饶子和已与同事发现，禽流感病毒基因组中，由代号分别是“PA”、“PB1”、“PB2”三个亚基组成的聚合酶复合体，是承担病毒RNA(核糖核酸)复制和转录“使命”的关键组合。打个比方说，这个复合体就像一个微型的病毒基因组复制工厂，一旦伴随着病毒侵入正常细胞，就开始利用正常细胞内的原料进行病毒基因组的复制。

不过，虽然禽流感病毒会不断变异，但这个复合体本身却非常稳定，突变率很低，可以成为设计抗禽流感药物时的主要靶点蛋白质。

但要想有效命中这个靶点，就要对该靶点蛋白质的结构和功能有更深入的认识。经过多年的研究，人们目前对于PB1和PB2的功能已经比较了解，对PA却始终不甚了了。

去年8月，饶子和及其同事已经证实了，如果在PA的C端(羧端)中置入一个特殊的短肽(肽是两个或两个以上的氨基酸以肽键相连的化合物)，就可以切断这个病毒基因组“复制工厂”的工作进程，从而阻断病毒复制。这为抗禽流感治疗提供了一个潜在的靶点，该发现当时发表在《自然》上，并引起了广泛关注。

而这一次，饶子和与其同事通过解析PA的另一端，即N端(氨端)的三维结构，发现该蛋白具有内切核酸酶的结构特征，而且在活性中心发现了一个可能与其活性密切相关的镁离子。笼统来说，这里可以看作是病毒基因组“复制工厂”的关键设备，而镁离子则可能决定着这个“设备”能否顺利开动。

更为重要的是，PA的N端同样具有高度保守性，换句话说，这里是另一个非常重要的、潜在的广谱抗流感药物开发靶点。只要能找到办法抑制住该端的内切酶活性，禽流感病毒基因组的复制将被有效阻止，从而无法对生命造成威胁。

“业余时间”搞科研

当与记者谈起这一重大科研突破时，饶子和淡然地说：“这不过是我众多科研项目中的一个。”

除了高致病性禽流感病毒，饶子和领导的研究组的研究对象还包括病毒性肝炎、SARS、流感、感染性腹泻、肺结核、艾滋病等高发、突发及高致死率的传染性疾病。

让人难以想象的是，这诸多研究全是饶子和在“业余时间”进行的。

“我的大脑有一个按钮，在南开大学时，我想的就全是学校的事情，”这位南开校长一边说，一边做出一个转动按钮的动作，“如果拨到这边，我想的就全是科研上的事情。”

他笑着说：“这两种转化还是蛮灵的！”

话虽如此，饶子和还是付出了比常人更多的心血。用饶子和研究组里的研究生娄智勇的话来说，就是“饶老师把100%的工作时间扑在了南开大学上，然后又另外抽出100%的工作时间用于科学研究”。

因此，不管是周末、假期，还是饶子和来北京开会的间隙，清华大学生物物理实验室内总能看到他的身影；就连记者对他的采访，也几乎是在他的“催促”下完成的。

而这位说话时喜欢冒出几个英文单词的科学家，目前在国际主流学术刊物发表的论文已超过200篇，其中不乏发表在《自然》、《细胞》(Cell)、美国《国家科学院院刊》(PNAS)等权威杂志上的重要作品。

已与疫苗企业开展合作

《第一财经日报》：您是从什么时候开始研究禽流感病毒的？

饶子和：流感病毒和禽流感病毒在结构上区别不大。1989年我在牛津大学作研究时，就已经开始了对流感病毒的研究，至今已经20年了。我当时研究的是NP(核衣壳蛋白)，但很难，进行得断断续续的，在相当长一段时间内一直没有突破。结果到了2006年，NP被别人抢先研究出了成果，于是我转到现在研究的、更难的聚合酶项目，结果反而出了成果。

《第一财经日报》：在对禽流感病毒的研究中，您遇到的最大的困难是什么？又是如何克服的？

饶子和：其实，所谓科研，往往是题目难度很大，很多人研究了几十年都没有成果。我们在做的就是这样的工作，在突破之前，每一步都是难的(笑)。我们需要把各种可能的情况都试验一遍，才能试出来。有人说，做科研需要运气成分，什么叫“运气”？你做得多了就有“运气”了。所以，无所谓什么最大的困难。

《第一财经日报》：从艾滋到SARS再到禽流感，您的研究似乎一直都是最热点。

饶子和：我为什么没有去研究癌症，而是去做这些病毒分子结构的研究？首先是因为，堡垒是最容易从内部攻破的，我对病毒内部的东西还是比较困惑的；其次，这些重大传染病对社会和人群的危害太大了——和肿瘤不一样，它们会传染，因此也更具有研究价值。

《第一财经日报》：多年的科研生涯中，您有什么心得吗？

饶子和：对科研工作者来说，“不轻言放弃”应该算一条。这和“不言放弃”是有差别的，有些时候，该放弃还是需要放弃的，但“不轻言放弃”同样非常重要。

你看看科学史上，一些10年前没有做出成果的研究，5年前可能就做出来的，而5年前以为不可能的，现在也做出来了。所以我常和研究组里的同事说，我们是不是要做一点当今人们认为不可能的研究？

《第一财经日报》：那现在您正在做哪些“不可能的研究”呢？

饶子和：我们假设，现在我们做的每一步都是人家认为“不可能”或“很难”的。这里面，有一些我们认为是肯定能做出来的，有一些却还很难说——比如，流感病毒的核心，能不能重新组建起它的分子结构？

《第一财经日报》：拿下这个科研成果后，下一步的打算是什么？

饶子和：相关的研究工作还在非常令人兴奋地进行着，我们不会发表了论文就把研究搁置了。此外，前几天我们已经与一家做疫苗的中医药企业开始了合作。

《第一财经日报》：这是否意味着广谱药物将很快面世？

饶子和：不是的，在原理上找到了抑制禽流感的办法，并不等于禽流感特效药会马上问世。事实上，一种新药的研制，还要经过毒性测试、活性测试、动物试验以及临床实验等多个阶段，有时候这一过程甚至长达一二十年。
http://www.sciencenet.cn/htmlnews/2009/2/216181.html

作者: yafei 时间: 2016-2-2 00:14
deepblue发表于 2009-2-14 10:15 |

说实话，对靶点研究方面的研究目前只有50%的信心。
一是从发现靶点到真正实现临床应用或人群预防还有很长的路要走，甚至某些时候会遇到瓶颈；二是流感病毒尤其禽流感病毒从目前的研究来看，通过单一封闭手段难以实现完全保护。举一个实际的例子，我现在呆的Lab曾经做过禽流感病毒单抗的动物保护实验研究，单纯的单抗保护效果能够看到，但不完全；而用雪貂多抗注射的阳性对照组是100%保护，重复性非常好。这说明多抗实现了多个抗原表位（主要是HA，NA）的封闭，从而有效抑制病毒感染或复制。
但无论怎样，结构方面的研究是寻找传染性疾病预防控制措施的重要基础之一。

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