丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。近年来抗丙肝药物市场愈演愈烈，尤其是重磅药物索非布韦的出现，其上百亿的年销售额让整个医药界为之一震，致使业内对抗丙肝药物的关注持续升温。本文我们从专利信息来瞧一瞧抗丙肝药物的世界。
全球丙肝相关专利概况
1. 国家/地域分布
某一技术专利的地域分布一定程度上可以反映出不同地域在此技术领域的创新活动。首先我们以优先权申请统计不同国家对丙肝相关专利申请量。
优先权申请的国家通常是该技术的来源地，由图1可知，美国的专利申请量遥遥领先其他国家排在第一位，在抗丙肝领域，美国的新药研发毫无疑问处于领头地位。排在其次的是中国、日本及欧洲，他们的申请量相当，却与美国的差距较大，可见其抗丙肝创新药物开发相对薄弱。事实上，目前已上市抗丙肝药物的公司也全部来自美国。除研发实力外，丙肝在美国的流行性也是因素之一，据WHO报告，美国HCV感染约为200~400万例，由于血液和体液传播是HCV感染的主要途径，而静脉吸毒与性传播是感染HCV的高危行为，美国的高感染病例与其吸毒的猖獗脱不开干系。另外，从专利法来看，与中国不同，美国对于治疗方法专利是给予保护的，这也是美国丙肝相关专利申请量高的一个因素。
2. 申请人/公司分布
专利申请人反映的是专利技术的所有者、开发者，我们以专利申请量统计全球那些致力于抗丙肝药物开发的企业，申请量排在前15名的公司统计如下：
如图2，抗丙肝相关专利申请量最高的为Merck，其次为BMS、Gilead，排名前三的企业均已有至少2个抗丙肝药物上市，另Merck的Elbasvir于2016年1月刚刚获得美国FDA批准。GSK专利申请量排第四位，但其并未有相关药物上市，经查GSK目前有3个抗丙肝药物处于临床阶段，从GSK公开的专利信息来看，除特异抗丙肝病毒药物外，亦有一些抗感染活性物质专利申请（抗HIV、HCV等）。
排名相对靠后的几个公司亦值得关注。如Pharmasset公司专利申请量未排进前15，却是重磅药物索非布韦的原研公司（化合物专利的申请人），后被Gilead收购，研发实力不能小觑。同理， 如Idenix，是一家生物制药公司，从事人类病毒性疾病的药物发现和开发。从专利信息可知其曾申请针对丙肝病毒NS3/4A、NS5B靶点药物的化合物及相关专利，另有3个HCV药物处于临床阶段，或是因此被制药巨头Merck看中并于2014年以约38.5亿美元收购。无独有偶，排在Idenix之后的意大利公司Angeletti（全称ANGELETTI P IST RICHERCHE BIO），曾于2007年与Merck联合申请一件化合物专利（WO2008079206A），是一种针对丙肝病毒NS5B靶点的核苷类似物（与索非布韦属同类化合物），但并未传出其会被收购的消息。排在第15位的GENELABS公司，更早的于2003年申请了一系列NS5B靶点的化合物专利，一直待嫁闺中。如此看来，新药研发的成功也需要一些运气。
3. 抗丙肝药物技术发展趋势
我们以专利申请日计，逐年统计近25年丙肝相关专利申请量，如下：
从专利申请量趋势可以明显的看出，丙肝药物的发展可分为两个阶段，一个是2000年之前，属于丙肝药物研究探索阶段，如美国Chiron公司申请的关于丙型肝炎病毒基因研究及检测、丙肝抗体相关技术。2000年之后是抗丙肝新药技术迅速发展、成熟的阶段。2003年到2013年这十年，是丙肝相关专利申请高峰期，也是抗丙肝创新药物研发的高峰期，一个新药从开发到上市也是将近十年的时间，这十年也正是特异抗丙肝药物纷纷面世的时间。如全球首个特异抗丙肝药物Boceprevir，化合物专利于2001年申请，2011年药品上市，真正的十年磨一剑。抗丙肝重磅药物索非布韦化合物专利申请于2008年，处于抗丙肝技术相对成熟期（2003~2013），经过短短5年开发于2013年上市。那么，近十年的专利申请高峰大家都在研究什么？
针对丙肝这一全球化的沉默杀手，过去人类并没有特异的丙肝治疗药物，治疗丙肝标准方法是干扰素α与广谱抗病毒药利巴韦林（RBV）联用，其毒性大周期长。而近几年针对丙肝特异靶点的直接抗病毒（DAAs）药物相继出现。我们从专利信息中筛选出近十年针对丙肝治疗主要的几个药物靶点，按专利申请量统计如上图4。主要分为三类：
（1）针对丙肝病毒基因（RNA）的特异靶点（黄色显示），包括HCV NS3/4A、NS5A、NS5B抑制剂；
（2）丙肝病毒宿主细胞靶向（蓝色显示），包括TLR7受体拮抗剂、Cyclophilin（亲环素抑制剂）；
（3）非丙肝特异类（绿色显示），包括干扰素α（IFN-alpha）、IMPDH（肌苷5'-磷酸脱氢酶抑制剂，如利巴韦林）。
事实上2013年之后，全球对于丙肝相关专利申请量稍显下降趋势，说明目前全球抗丙肝创新药物技术已趋于成熟，热情正在冷却，纵观国际抗丙肝药物市场，自2013年以后，吉利德、艾伯维、默沙东等都先后推出了自己的疗效极佳的抗丙肝药物与组合（SVR12都达到90-100%），并逐渐统治市场。若想突出重围，还需另辟蹊径，从以上主流靶点以外的方向入手，开发出疗效优异的抗丙肝药物。在刚刚过去的2015年申请的专利信息中，也出现了一些新的抗丙肝技术，如BMS的针对PD1/PDL1靶点的大环肽抑制剂（公开号WO2016039749,其主要应用于癌症治疗，专利信息中亦公开了其抗病毒活性）、我国常州寅盛制药与四川大学联合申请的NS4B抑制剂化合物专利（WO2016045587），抗癌抗病毒活性的KDAC6抑制剂类（WO2015159097）、还有对于丙肝的免疫疗法相关专利等。
重点制药企业抗丙肝药物专利布局
制药巨头Merck作为抗丙肝领域专利申请量最高的公司，其专利却并非全由自己申请，Merck以大鱼吃小鱼的方式，通过收购、合作开发等扩充其抗丙肝药物研发线，并获得相应专利（见图5图6）。据悉，目前Merck旗下的抗丙肝药物共25个，其中4个已上市（Ribavirin，Boceprevir，Vaniprevir，Elbasvir），1个NDA申请，21个处于临床阶段（包括临床终止）。
图5可看出约50%的丙肝专利是由Merck收购其他公司得来，还有6%是与其他研发型公司联合申请。40%左右专利是由Merck自己申请的，从Merck申请公布的专利信息来看，其早期曾研究抗病毒药物包括白介素类、环孢菌素类NS3蛋白酶抑制剂类。2009年Merck收购先灵葆雅（Schering），将利巴韦林（Ribavirin）收入囊中。事实上利巴韦林是Valeant公司研发后授权给先灵葆雅的，先灵葆雅早期的抗丙肝专利也是布局在利巴韦林相关的制剂、联合用药专利，而后开始致力于丙肝病毒蛋白酶抑制剂（如NS3/4A抑制剂化合物专利WO0208244A）的开发。Merck收购的Idenix公司专利、以及与Angeletti和Ionis（ISIS）联合申请的专利，大部分都是NS5B聚合酶抑制类化合物及外围专利。由此可见，对某一适应症药物的开发，除自主研发外，收购相应的技术优势公司或与技术优势公司合作开发是不二之选。
来源：药渡
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