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标题: Cell host & microbe:发现Zika病毒抵抗机体免疫新机制 [打印本页]

作者: ipsvirus 时间: 2016-5-25 21:31
标题: Cell host & microbe:发现Zika病毒抵抗机体免疫新机制
本帖最后由 ipsvirus 于 2016-5-25 21:33 编辑

去年Zika病毒因在巴西与新生儿小头症关联而进入公众视野。 2016年2月，WHO将在巴西密集出现的新生儿小头症病例和其他神经系统病变列入“国际关注的公共卫生紧急事件”，这些病例“尽管还没有得到科学证实，但孕期寨卡病毒感染与小头症存在高度可疑的因果关系”，这也标志着科研界与寨卡病毒开始进入了“相爱相杀”阶段。

Zika病毒为黄病毒的一种，1947年，科学家在乌干达用猴子研究黄热病，其中一只猴子突然出现发热的症状，由此分离出了Zika病毒。Zika是乌干达语，意思是杂草，国内被翻译成“寨卡”或“兹卡”。黄病毒属(Flavivirus)是一类具有包膜的单股正链RNA病毒，该类病毒通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染，在我国主要流行的黄病毒有乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒和登革病毒（DENV）。实际上，Zika病毒对成人不会造成生命危险，感染症状也很温和，包括发烧、头疼、皮疹、眼睛泛红等。有些人甚至没有症状自行痊愈，都不知道自己曾被感染过。然而，这种病毒对胎儿的严重危害以及爆发式的感染趋势是真正令人担忧的。这种病毒通过蚊虫叮咬传播，如果孕妇感染，胎儿可能会受到影响，导致新生儿小头症甚至死亡。

对于黄病毒这种蚊虫传播的病毒来说，在宿主血液中拥有一定的病毒载量是维持媒介——宿主传播所必需的，因此黄病毒必然会利用某些策略抵抗宿主的干扰素（IFN）来实现高效复制及疾病发生。黄病毒进入细胞后，单股正链RNA首先翻译成一个大分子蛋白前体，随后被蛋白水解成一系列的结构蛋白和非结构蛋白。已有研究发现一些黄病毒的非结构蛋白NS5就是一个强有力IFN信号通路拮抗分子，如WNV NS5蛋白能抑制细胞表面的IFN受体IFNAR1的表达和抑制STAT1的磷酸化；而DENV NS5蛋白通过招募E3泛素连接酶UBR4介导STAT2的降解来阻断IFN功能。但是zika病毒NS5蛋白是否也具有IFN拮抗功能还是未知的，近日来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员对此问题进行了研究，结果发现zika NS5蛋白具有类似的功能，但是其抗IFN机制不同，相关研究成果发表在《cell host & microbe》上。

研究人员首先对四种脊椎动物黄病毒:USUV,YOKV,SPOV,IGUV的NS5蛋白功能进行了测试，发现这四种病毒NS5都能够抑制IFN信号通路，但并不与STAT1及STAT2相互作用。其中USUV和YOKV NS5与WNV类似，能够抑制STAT1的磷酸化；IGUV NS5能够非特异性的抑制细胞基因表达；而SPOV NS5 蛋白既不影响STAT1及STAT2的磷酸化也不影响其磷酸化后的核内转移过程。随后对zika NS5的功能研究发现，同DENV NS5类似，zika NS5能够与STAT2结合并介导其降解。而且zika NS5并不利用E3泛素连接酶UBR4来介导STAT2的泛素化降解。非常有意思的是，zika NS5只与人STAT2分子结合，不与鼠STAT2结合，使得这一降解过程只能在人类细胞中发生，在小鼠细胞中无法实现，这一发现与zika病毒只能感染IFNAR缺失小鼠相吻合。

该研究对黄病毒家族NS5蛋白的功能进行了一个较为详细的分析，发现不同黄病毒NS5蛋白发挥抗IFN信号通路的机制完全不同。此外，对zika病毒的NS5蛋白抗IFN作用机制研究有助于人们对zika病毒的感染进一步了解，为开发减毒疫苗和新药设计提供思路。

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作者: ipsvirus 时间: 2016-5-25 21:34
Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling

Alesha Grant, Sanket S. Ponia, Shashank Tripathi, Vinod Balasubramaniam, Lisa Miorin, Marion Sourisseau, Megan C. Schwarz, Mari Paz Sánchez-Seco, Matthew J. Evans, Sonja M. Best, Adolfo García-Sastre

Highlights
•Flavivirus nonstructural NS5 proteins antagonize type I IFN by different mechanisms
•Zika virus (ZIKV) NS5 targets the IFN-regulated transcriptional activator STAT2
•ZIKV NS5 binds to and targets human, but not mouse, STAT2 for degradation
•Unlike dengue, ZIKV NS5-mediated STAT2 degradation does not require E3 ligase UBR4

Summary
The ongoing epidemic of Zika virus (ZIKV) illustrates the importance of flaviviruses as emerging human pathogens. All vector-borne flaviviruses studied thus far have to overcome type I interferon (IFN) to replicate and cause disease in vertebrates. The mechanism(s) by which ZIKV antagonizes IFN signaling is unknown. Here, we report that the nonstructural protein NS5 of ZIKV and other flaviviruses examined could suppress IFN signaling, but through different mechanisms. ZIKV NS5 expression resulted in proteasomal degradation of the IFN-regulated transcriptional activator STAT2 from humans, but not mice, which may explain the requirement for IFN deficiency to observe ZIKV-induced disease in mice. The mechanism of ZIKV NS5 resembles dengue virus (DENV) NS5 and not its closer relative, Spondweni virus (SPOV). However, unlike DENV, ZIKV did not require the E3 ubiquitin ligase UBR4 to induce STAT2 degradation. Hence, flavivirus NS5 proteins exhibit a remarkable functional convergence in IFN antagonism, albeit by virus-specific mechanisms.

http://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(16)30205-0

作者: ipsvirus 时间: 2016-5-25 21:36
本帖最后由 ipsvirus 于 2016-5-25 21:38 编辑

E3酶也还没找到呢，再找下为什么不能跟鼠STAT2结合，这篇文章应该继续做了发个大文章。估计是也有人在做，估计是抢发吧。

作者: rojjer 时间: 2016-5-25 23:53
这篇文章我觉得是研究之前就知道结果了吧，按照套路把改补的实验补了，创新只能说是zika.
赶紧反向遗传，删除Ns5关键位点做个减毒活疫苗。

作者: ipsvirus 时间: 2016-5-26 15:15

rojjer 发表于 2016-5-25 23:53
这篇文章我觉得是研究之前就知道结果了吧，按照套路把改补的实验补了，创新只能说是zika.
赶紧反向遗传，删 ...

zika NS5具有抑制IFN功能推测出有,但是机制不一样，又没有做出来，要不是zika这么火，这文章最多发virology

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