偶然的机会在一个台湾网站上看到了陈伟宝医生写的一些关于HPV的东西,通俗易懂,在这里我搜集了一下搬过来给大家共分享。文章大部分写于08、09年,有部分内容可能随着研究的进展有些出入,大家可以在随后指正。
HPV简介
地球上的病毒分为两大类:DNA病毒和RNA病毒。两者的生物习性稍有不同。目前发现约一百多种HPV,全部属于双股DNA( double strand DNA)病毒,DNA长度约七千到八千五百碱对( base pair, 简写bp) ,是人体致病微生物中最小的,我们可以作一个比较,例如疱疹病毒DNA长约152,000 bp,引起尿路感染的大肠杆菌(E. coli) DNA长约3,300,000 bp,人类细胞DNA长约3,200,000,000 bp,可见HPV的「中央政府」是如何的小而美,同时它的个头也很小,全身直径仅55奈米(nm) , 配称短小精悍。
所谓乳突病毒( papilloma virus) 就是能够在寄生宿主身上引起乳突状( papilloma)的病毒,目前已知的乳突病毒超过一千种以上,能够感染人类的乳突病毒,统称为人类乳突病毒( human papilloma virus, 简写HPV),按目前美国基因资料库显示,HPV超过一百种,其中约四十种算是常见的「熟客」,其他大多数品种都属于罕见的「稀客」。既然HPV为人类独有,通常不会感染动物,同样地动物的PV也不能在人身上立足,只要个人免疫能力正常,乳突病毒是不会人畜共同感染的。
HPV的构造十分简单,只有一个圆形外壳和内部一条遗传基因,遗传基因主要是一条双股DNA通常直直的一条长链状,也有些品种的DNA会首尾相连接,成一个圆圈圈,不管形状如何,DNA上只有八个基因,其中六个掌管繁殖功能,另有两个控制外壳构造,HPV外壳(Capsid)只有两种蛋白质,称为主要壳疍白(major capsid protein)和次要壳疍白(minor capsid protein),建材简单,犹如一间石板屋,粗堪遮风挡雨,生活算是相当清苦,一旦感染成功,进入人体细胞,HPV马上舍弃简陋的壳,把DNA直接卷入人体细胞的DNA里,状况有如一只昆虫,舍弃丛林中简陋的居所,飞入比尔盖兹的豪门大宅中,生活大大的不同。所有病毒都是绝对的寄生体,完全无法独立生存于天地之间,HPV只能存活设人类细胞,所以是一个人传人的疾病,没有中间宿主,蚊虫叮咬,是不会传染这个病的。人传人的方式是接触感染,包括一、直接接触。例如性行为、爱抚等亲密接髑。二、间接接触。例如先后共用同一物品(公用毛巾、床单、衣物、不洁的马桶盖等)。通常间接接触的传播力远远低于直接接触,只要在个人卫生习惯上多用心一点,应该用太担心的。
HPV在人体内,原则上只能感染最外部的扁平细胞(Squamous cell ),包括皮肤和粘膜,不可能穿透皮下组织,与血液循环接触的机会也很低,所以不容易刺激免疫系统反应, HPV更不可能进入血管,循环全身,到处传播,这点可以绝对放心的。前面提及人类细胞DNA长达3,200,000,000 bp,HPV的DNA仅8000 bp上下,进入人体细胞后,DNA能沾黏、卷入、并列、甚至插入人类细胞DNA的一个小小角落里,安居乐业,大自然中的多数病毒感染,病毒在细胞内繁殖,最后把寄居的细胞溶化掉,然后许许多多的病毒子子孙孙,一哄而散,四出找寻新的宿主。可是HPV完全不会这样子恶搞,它不但不会杀害宿主,反而是扰乱细胞的P53基因,这个基因可是细胞的「内务大臣」,细胞不但没有被溶化,反而是不顾一切地拼命分裂和增长。本来我们的表皮上,细胞是平平顺顺,一个萝卜一个坑的,现在不顾一切地繁殖,请大家想想看,十几个萝卜一个坑会是怎样的光景,本来平坦的皮肤,隆起成一团一团的小赘肉,中文称为「疣」,有些长得实在是很夸张,一欉一欉地堆叠,外观很像一颗花椰菜,学名尖圭湿疣(condyloma accumulata),俗名菜花( genital wart) 。
不是每一个HPV感染都可以如此顺利达阵的,第一个要点是「有效感染量」,据推算一次最少要有五百只以上的病毒,同时「登陆」入侵,才比较可能成功,低于五百,是不足以感染成功的。这也有点像飊车一样,最少同时有数十台车,才有点气势,小猫两、三只,飊什么呢?逛两圈冷冷清清的,没有什么意思,自已也就打道回府去了。第二个因素是表皮细胞的「免疫力」,所谓免疫力包括免疫球蛋白(Immuno-globulin,简写Ig)和细胞免疫( cellular immunity )两大类。人体表皮有许多分泌物,里面含有丰富的A型免疫球蛋白(IgA),另外皮下组织三不五时有各式各样的白血球来巡视保护。当一群HPV沾上我们的表皮细胞,有三种可能发展。一、着陆失败。被人体免疫系统清除。二、着陆成功。HPV进入表皮细胞成功感染,没多久菜花长出来了。三、不胜不败。它们无法成功感染,免疫系统也无法清除它们,战况胶着,它们也保留着生命力,进入长期抗争状态,这种带有病毒但又长不出菜花的状态,我们称为带原状态(Carrier state) ,这就是本文最初描述的病例,带原不是结局,而是一种正在进行式的角力状况。据文献指出带原状态可以长达两年甚至更久一些,如果着陆的是高危险品种,两年以上仍未消失,就有可能往癌变的方向移动,通常在十年内,演化成女性子宫颈癌或男性阴茎癌,这是大家最不乐见的发展。
欧美国家在最近十年有关基因研究非常蓬勃,我们台湾也锐意发展生物科技产业,DNA检查不再是遥不可及的事,而且技术在亚洲居于颇顶尖的层级,例如五年前HPV的微矩阵生物晶片( Micro-array biochip) ,南韩生产的晶片可以涵盖二十二种常见的HPV品种,当时我国相关厂商生产的一般型晶片,已经涵盖三十九个品种,特制型可以涵盖五十九种,渐渐地晶片似乎不敷需要,大约九十三年左右,台湾地区的专业实验室,引进基因解码法( genotype direct sequencing method),把从病人病灶上刷取的DNA样本复制放大,再用自动化核苷酸定序,直接把HPV的主要壳蛋白基因,学名L1的序列破译,用电脑上网,跟美国基因库的资料比对,这是基因库提供全世界的免费服务,应用软体名称是BLAST ,大约不超过一分钟,便有详细报告。基因解码法涵盖所有品种的HPV,另外还有一个实时间基因连锁反应( real time PCR),可以测定每一个单位体积内的病毒密度。在精密的仪器下,病毒可真是无所遁形了,但这绝对是好事吗?那就不一定!在没有DNA检测的古早时代,诊断全赖医师的眼睛,看得见就是有事,看不见就是没事。有事的想尽办法治疗,没事的安安心心的过日子,绝大部分的人也都是安安心心的结局。
在今天科技下,病毒现形,原本古早属于没事的病例,有不少是带原的人,本身虽然暂时没事,可是仍然是具传染性的,他(她)的性伴侣,可以接收到这微量的HPV,接收后并不保证一定也维持带原状态,还是有「发病」、「清除」的可能,所以固定的性伴侣,同时来作DNA检查,可能一个有事而另一个没事,这样子伴侣之间常常引发误会,医师在旁边是有理说不清,甚至还被病患猜疑,认为是在帮另一方隐瞒什么。有时候回想古早以前的,医学技术没那么精准,日子憨憨地过,傻人有傻福,乐得清静。高科技带给我们「带原」的残酷事实,终日提心吊胆,一颗心悬在半空中,其实绝大多数人的最后结局,是安全无恙的。我们合理地推估,HPV「带原」本来是亘古以来,人体表皮细胞经常的遭遇,只是以前没有能力发现而已,更进一步合理地假设,我们生命当中的确遇到过许许多多不知名的细菌和病毒,它们来了又去,去了又来,始终没有造成什么伤害,也没有留下什么痕迹,同一的皮肤,却是两个不相干的世界,仿如诗人蒋勋的诗句:梦中繁华梦中过,不落人间一点尘。
没事当然是皆大欢喜,有事就会很惨了,的确有堆积如山的证据,显示高危险的HPV与子宫颈癌关系很深很深,目前已知属于高危险的型号包括和等共二十一种,16、18、26、31、33、35、37、39、45、51、52、53、56、58、59、66、67、68、69、82、mm4,其他的属于低危险或因为太罕见,暂时无法评估其风险。美国的疾病控制中心( Center of Disease Control简写CDC)是极其权威的机构,在2005年提交给美国国会,有关HPV方面的防治工作报告书,这是一份负完全责任的公文书,内文里面强调了,HPV是一个颇为普遍的感染,大多数的感染是自行痊愈的,少数会发展成为菜花,子宫颈癌是晚期及罕见的表现( late and rare manifestation) ,要发现人口中全部的带原者,是很浩大的工程,即便花大笔预算做下去,但抓出子宫颈癌症的机会,低于百分之五,可以说几乎是一个杞人忧天的动作,从纯粹理智的观点,全民是不值得投注心力的工作,直接结案了事,在技术上是说得过去的。但在另一个角度来考量,就会截然不同了,管理学只是冰冷地研讨生产与成品,少数不良产品,大可以直接摧毁,再利用,医学是管人的健康,不但不能因为生病的人数量不多,就把他们人道毁灭,再生利用。生命无价,就算是亿万人当中的任何一个小人物,生命的价值是同等尊贵,癌症真是一个要命的病,倘若任何蛛丝马迹,足以早一点或确切一点警示癌症的来临,都将是功德无量的大贡献,多少的金钱,投资在生命的价值上,都是合情合理的。
我们应该用什么态度来看待HPV筛检呢?
目前证据显示高危险HPV在人体内,如果无法清除,占住约十年左右,极可能引发癌症,HPV的检验等于泄漏天机,既然我们参与了天机,当然必须承担对应的压力,但请再度想起美国最权威的疾病管制中心的官方报告,子宫颈癌是HPV感染里的晚期及罕见的表现。当然啦!面对一份HPV感染是阳性的报告,心底总是有隐隐的疑虑,难道真的让自己的命运自生自灭吗?其实是有口服药物可以帮忙的,在我过去的五年中带原者治疗,成功率有百分之九十以上,身体里的HPV在三个月到半年内转阴性,从有到无,治疗的方法并入后面章节一齐讨论。
注射三剂HPV疫苗后,人体内产生足够保护力量的免疫球蛋白(IgG),通常注射计划是随意注射第一剂,两个月后第二剂,六个月后第三剂,经监测人体内的IgG高出保护需要浓度持续五年以上,资料显示有希望达到七、八年,表面看起来是非常好,很理想才对,但真正的问题在于IgG是体内循环性免疫球蛋白,「辖区」是全身有血液循环的地方,皮肤和粘膜(包括子宫和阴道),并非IgG的「地盘」,这些地方是由另一种分泌型免疫球蛋白IgA所管辖,所以厂商资料是有点「文不对题」的感觉。用生活的例子,海巡官兵管海域治安、警政署管国土(陆地)治安,现在海上走私猖獗(皮肤HPV感染),假如此时此刻政府保证陆上警察数量大增(IgG足量),却绝口不提海巡署的员额(IgA),大家心里是不是充满问号和疑虑呢。
所谓「疑虑」是综合目前医学界所有证据,可以说HPV疫苗无疑是个「好东西」,但是绝对没有到达厂商「主打」的诉求,药商几乎把HPV疫苗「打扮」成子宫颈癌和菜花的「终结者」。「好东西」始终不是「终结者」,其间的落差是HPV的生物特性造成的,原来HPV生活范围严格地设地自限在表皮细胞,同时不破坏,不杀死宿主细胞,不与人体血液循环接触,「低调有节制」的生活仿如人世间的宾拉登,据传「宾兄」避居深山,简单饮食,不用手机,与凡尘无直接接触(仿如HPV不跟血液接触),九一一后美国与盟国的军警情报等全员出动监测而亳无进展(仿如人体的抗HPV免疫球蛋白IgG无法管辖表皮和黏膜),几年过去了,美国总统布希下台了,「宾兄」还在位哩!
HPV疫苗有「可以期待的效果」,语意仍有「保留」是因为学理上仍有疑虑,这个疑虑是厂商们没有主动提出,医学界目前亦未大声质疑的盲点,我们基于纯粹学术探讨的精神提供读者们参考,个人立场仍认为HPV疫苗是好东西,以期待和乐观其成的心态对待。
■ 球蛋白不等于防疫实效
在疫苗科学领域里有一个很重要的概念,就是免疫反应不等于保护效力(Efficacy),某些疫苗可能引起惊天动地的反疫反应但接种者稍后仍然罹病,某些疫苗打过后「静静地」保护当事人一辈子免于这个病,注射疫苗的最终目的是保护效力,体内免疫反应仅供参考。现在的HPV疫苗的确引起明显免疫球蛋白反应(足量并持久的IgG),虽然这个反应无法说明效用原理(IgG不能保护表皮),不过临床试验结论是保护效力(Efficacy)接近百分之百,这里所说的百分之百保护效力是有前题、有条件的,大家要弄清楚,以免被嗁弄。
目前资料显示针对身体检查HPV的DNA阴性,抽血确认抗HPV免疫球蛋白阴性,年青(二十五岁以下)女性,亦即是从未感染过HPV及未有性生活或性生活很少的女性,接种后六年内有百分之百的保护效力,在临床实验的期间完全免于HPV感染,这里的「百分之百」是经过统计学运算的数据,同时据数学模型的运算推测,针对HPV 16型可以期望超过三十年或什至终生保护。
从这里我们又引申出两个疑虑。
一、数学模型运算可能与实际结果有很大落差,例如大约2008年夏天,华尔街的大师们「运算」后宣布石油价格上看每桶三百美元,实际上2009年油价是多少?
二、HPV超过一百五十种,常见的接近三十种,各有不同习性,像16型和18型的免疫反应就有很大差别,不是所有品种都能持久有效的,下面会进一步交待。
欢迎光临 中国病毒学论坛|我们一直在坚持! (http://bbs.virology.com.cn/) | Powered by Discuz! X3.2 |