Nature Immunology：生物物理所揭示cGAS调控激活新机制

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      来自中科院生物物理研究所的研究人员证实，在抗病毒免疫中DNA感受器cGAS谷氨酰化（glutamylation)调控了它的结合与合成酶活性。这一研究发现发布在《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

　　中科院生物物理研究所的范祖森（Zusen Fan）研究员和田勇（Yong Tian）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

　　范祖森研究员的主要研究方向为免疫细胞谱系建立的信号转导、抗肿瘤免疫机制、肿瘤干细胞鉴定及干预机制、肿瘤新靶标的鉴定与肿瘤靶向药物研发等。2015年，范祖森研究员作为通讯作者或共同作者在国际学术期刊上发表论文十余篇，可谓是一位高产的科学家。

　　DNA感受器(DNA sensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁,目前已经有超过10种DNA感受器被发现,而干扰素刺激基因(STING)作为一种DNA感受通路下游关键的接头分子,在感受胞质DNA和免疫防御方面起着重要的信号传递作用,胞质中的DNA可通过DNA感受器激活STING,再激活Ⅰ型干扰素和其他细胞因子,进而启动机体的免疫反应。

　　近些年,胞质中游离DNA如何激活STING,进而如何在体内启动免疫反应以产生抗病毒或抗菌作用的机制研究取得了显著进展。最近,在哺乳动物细胞中发现了一种新型的核酸转移酶cGAS(cyclic GMP-AMPsynthase)。在病毒感染过程中cGAS能识别胞质DNA并催化合成一种内源性的环化二核苷酸cGAMP，激活STING而启动抗病毒反应。

　　在最新的Nature Immunology文章中，范祖森、田勇及中科院的同事们报告称发现，羧肽酶CCP5或CCP6缺陷可导致易受DNA病毒的侵袭。CCP5和CCP6是激活转录因子IRF3和干扰素的必要条件。TTLL6酶介导cGAS多聚谷氨酸化会阻碍它的DNA结合能力，而TTLL4介导的单谷氨酸化则会阻断它的合成酶活性。相反地是，CCP6可以解除cGAS多聚谷氨酸化，CCP5可解除cGAS单谷氨酸化，共同作用可导致cGAS激活。

　　由此，新研究揭示出cGAS的谷氨酸化和去谷氨酸化紧密地调控了对DNA病毒感染的免疫反应。

来源: 生物通

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Glutamylation of the DNA sensor cGAS regulates its binding and synthase activity in antiviral immunity

Pengyan Xia, Buqing Ye, Shuo Wang, Xiaoxiao Zhu,        Ying Du, Zhen Xiong, Yong Tian & Zusen Fan

Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) senses cytosolic DNA during viral infection and catalyzes synthesis of the dinucleotide cGAMP, which activates the adaptor STING to initiate antiviral responses. Here we found that deficiency in the carboxypeptidase CCP5 or CCP6 led to susceptibility to DNA viruses. CCP5 and CCP6 were required for activation of the transcription factor IRF3 and interferons. Polyglutamylation of cGAS by the enzyme TTLL6 impeded its DNA-binding ability, whereas TTLL4-mediated monoglutamylation of cGAS blocked its synthase activity. Conversely, CCP6 removed the polyglutamylation of cGAS, whereas CCP5 hydrolyzed the monoglutamylation of cGAS, which together led to the activation of cGAS. Therefore, glutamylation and deglutamylation of cGAS tightly modulate immune responses to infection with DNA viruses.

http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3356.html