Cell：史上最全面揭示在HIV感染后发生的最早事件

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HIV-1病毒，图片来自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

一项针对接触猴免疫缺损病毒（SIV）---人HIV的动物等同物---的猴子的新研究揭示出在感染的最早期阶段发生了什么。在这个最早期阶段，人们不能够在血液中检测到病毒，而且这个最早期阶段是人体中一段关键性的但是很难研究的时期。这些发现对疫苗开发和制定阻止感染的其他策略具有重要意义。相关研究结果于2016年4月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Rapid inflammasome activation following mucosal SIV infection of rhesus monkeys”。


论文第一作者兼论文通信作者、贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）病毒学与疫苗研究中心主任、哈佛医学院医学教授Dan Barouch博士说，“在接触到这种病毒头几天期间在血液中初始检测到病毒之前发生的事件在决定这种感染过程中起着至关重要的作用，但是基本上不可能在人体中研究这段时间。我们的研究是迄今为止对HIV / SIV急性感染最为全面的评估。”


这项研究是作为获得美国国家卫生研究院资助的艾滋病疫苗研究协会（Consortium for AIDS Vaccine Research）研究的一部分启动的，而且涉及多家合作的实验室，包括美国凯斯西储大学Rafick-Pierre Sekaly博士领导的研究团队和弗雷德里克国家癌症研究实验室Jeffrey Lifson博士领导的研究团队。


在这项研究中，Barouch和他的同事们让44只恒河猴接触SIV，然后在接触这种病毒后的第0、1、3和10天后分析这些动物。他们发现SIV能够在猴子全身快速传播，而且在接触SIV病毒24小时后，在所分析的大多数猴子体内，病毒RNA（SIV的遗传物质）存在于生殖道外至少一种组织中。


Barouch解释道，“除了病毒快速传播之外，这种病毒触发一种局部的炎性反应，这种炎性反应似乎抑制抗病毒先天免疫和适应性免疫应答，因而潜在地增强它自身的复制。这些数据对感染后发生的最早事件提供了重要的认识。”


这种炎性反应在接触到SIV不久就在病毒感染的组织中发生，而且增加的病毒RNA数量与上升的宿主蛋白NLRX1水平相关联，其中NLRX1抑制抗病毒免疫应答。此外，抑制适应性免疫应答的TGF-β细胞信号通路也被激活，并且与较低水平的抗病毒T细胞免疫应答和较高水平的SIV复制相关联。研究人员观察到早在接触这种病毒1天后，在含有病毒RNA的组织中，TGF-β细胞信号通路中的基因表达水平增加。


这些发现提示着可能存在非常狭窄的机会之窗来抑制或清除这种病毒。HIV预防策略应该把这些因素考虑进去。Barouch说，“我们认为这些对早期HIV/SIV感染的认识将在开发阻断感染的干预措施如疫苗、抗体、杀微生物剂和药物中起着关键性作用。这一系列研究的下一步是评估各种干预措施如何可能影响这些早期事件。”

来源：生物谷

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Rapid Inflammasome Activation following Mucosal SIV Infection of Rhesus Monkeys

Dan H. Barouch1, 2, , , Khader Ghneim3, William J. Bosche4, Yuan Li4, Brian Berkemeier4, Michael Hull4, Sanghamitra Bhattacharyya3, Mark Cameron3, Jinyan Liu1, Kaitlin Smith1, Erica Borducchi1, Crystal Cabral1, Lauren Peter1, Amanda Brinkman1, Mayuri Shetty1, Hualin Li1, Courtney Gittens5, Chantelle Baker5, Wendeline Wagner5, Mark G. Lewis5, Arnaud Colantonio6, Hyung-Joo Kang7, Wenjun Li7, Jeffrey D. Lifson4, Michael Piatak Jr.4, 8, Rafick-Pierre Sekaly3

Highlights
•Following mucosal SIV infection of rhesus monkeys, the virus disseminates rapidly
•The initial host response to the virus is mediated by components of the inflammasome
•Early proinflammatory signature lacks expression of antiviral restriction factors
•Host responses in the first few days after infection may facilitate SIV replication

Summary
The earliest events following mucosal HIV-1 infection, prior to measurable viremia, remain poorly understood. Here, by detailed necropsy studies, we show that the virus can rapidly disseminate following mucosal SIV infection of rhesus monkeys and trigger components of the inflammasome, both at the site of inoculation and at early sites of distal virus spread. By 24 hr following inoculation, a proinflammatory signature that lacked antiviral restriction factors was observed in viral RNA-positive tissues. The early innate response included expression of NLRX1, which inhibits antiviral responses, and activation of the TGF-β pathway, which negatively regulates adaptive immune responses. These data suggest a model in which the virus triggers specific host mechanisms that suppress the generation of antiviral innate and adaptive immune responses in the first few days of infection, thus facilitating its own replication. These findings have important implications for the development of vaccines and other strategies to prevent infection.

http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S009286741630277X