PNAS重大成果：乙肝治愈现曙光

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澳大利亚的科学家们发现了一种针对乙型肝炎病毒(HBV)感染的潜在治愈方法，在临床前模型中这种有前景的新疗法100%成功消除了感染。

现在澳大利亚的一些患者在墨尔本、珀斯和阿德莱德开展的1/2a期临床实验中，成为了世界上首批接受这种潜在疗法治疗的人群。

来自墨尔本沃尔特伊莉莎研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的科学家们开发出了一种组合疗法——将一种抗病毒药物与美国制药公司TetraLogic Pharmaceuticals研发的抗癌药物birinapant组合到了一起。乙型肝炎是当前无法治愈的一种慢性病毒性疾病。

Marc Pellegrini博士、Greg Ebert博士和同事们开发出的这一疗法，是建立在他们对感染细胞中乙肝病毒行为的研究基础之上。两篇相关论文发布在美国国家科学院院刊（PNAS）杂志中。

Pellegrini博士说，这一疗法在临床前模型中成功治愈了乙肝病毒感染，由此促成了2014年12月启动的一项人类试验。“在临床前模型的数百次测试中我们都100%成功治愈HBV感染。”

“Birinapant在破坏乙肝病毒感染肝细胞的同时不会损伤正常细胞。而令人兴奋地是，当联合给予birinapant及当前的抗病毒药物恩替卡韦（entecavir）时，以birinapant单独给药两倍的速度清除了感染。我们希望这些有希望的结果将会在现正在墨尔本、珀斯和阿德莱德开展的人类临床实验中取得成功。”

沃尔特伊莉莎研究所和TetraLogic Pharmaceuticals公司合作开发的这种联合疗法，靶向了乙型肝炎病毒利用来让宿主肝细胞存活下去的一些细胞信号通路。

Pellegrini说，乙型肝炎病毒生存于宿主细胞之中，使得它们能够数月或数年持续存留在身体内。

“通常情况下，肝细胞会响应感染开启信号，告诉细胞‘为了更大的利益’毁灭自身，阻止进一步的感染。然而我们的研究证实，乙肝病毒强占了肝细胞的内部通讯，告诉细胞忽略感染、存活下去。Birinapant扳动了被病毒利用的细胞存活‘开关’，引起了感染细胞死亡。”

全球有20多亿人感染乙型肝炎病毒，大约4亿人罹患慢性HBV感染。这种病毒可以感染肝细胞，导致肝硬化和肝癌等并发症，每年造成78万人死亡。

Pellegrini说，一些疗法并非靶向病毒自身，而是让宿主细胞排除病毒，这阻止了耐药HBV病毒株的出现。“生物体要适应一种药物相对较容易，要适应宿主细胞的改变则非常困难。乙肝病毒依赖宿主的这些生存机制，因此如果无法利用它们，乙肝病毒就会死亡。病毒环境这样巨大的改变或许将成为其适应的一个大障碍。”

Pellegrini博士和同事们还将调查相同的策略是否适用于其他的慢性感染疾病。“一些病原体感染并驻留在宿主细胞中，其中包括诸如HIV、单纯疱疹和登革热等一些病毒疾病和结核病等细菌感染，都有可能以一种类似的方式获得治愈。”

来源：生物通

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Cellular inhibitor of apoptosis proteins prevent clearance of hepatitis B virus
Gregor Eberta,b, Simon Prestona,b,1, Cody Allisona,b,1, James Cooneya, Jesse G. Toea,b, Michael D. Stutza,b, Samar Ojaimia,b, Hamish W. Scotta, Nikola Baschukc, Ueli Nachbura,b, Joseph Torresid, Ruth Chind, Danielle Colledgee, Xin Lie, Nadia Warnere, Peter Reville, Scott Bowdene, John Silkea,b, C. Glenn Begleyf, and Marc Pellegrinia,b,2

Hepatitis B virus (HBV) infection can result in a spectrum of outcomes from immune-mediated control to disease progression, cirrhosis, and liver cancer. The host molecular pathways that influence and contribute to these outcomes need to be defined. Using an immunocompetent mouse model of chronic HBV infection, we identified some of the host cellular and molecular factors that impact on infection outcomes. Here, we show that cellular inhibitor of apoptosis proteins (cIAPs) attenuate TNF signaling during hepatitis B infection, and they restrict the death of infected hepatocytes, thus allowing viral persistence. Animals with a liver-specific cIAP1 and total cIAP2 deficiency efficiently control HBV infection compared with WT mice. This phenotype was partly recapitulated in mice that were deficient in cIAP2 alone. These results indicate that antagonizing the function of cIAPs may promote the clearance of HBV infection.

http://www.pnas.org/content/early/2015/04/15/1502390112.abstract