Science：Cryo-EM超高分辨率解析抗体识别登革病毒

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登革热病毒是小型黄病毒，属于黄热病毒属，能引起登革热急性传染病，通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。登革热病毒能够引起一系列临床症状，包括有生命危险的失血性休克综合征和较少见的伴有肝衰与脑病的急性肝炎。感染登革热病毒轻则突然发热、剧烈肌肉疼痛、骨关节痛，重则广泛出血、迅速休克。登革热病广泛流行于全球热带及亚热带的60多个国家和地区，每年超过一亿人受感染，25亿以上的人受到威胁，登革病毒的传播现已经成为热带、亚热带地区严重的公共卫生问题。

登革热病毒分化成四大家族，被病毒学家称为DF－1、DF－2、DF－3、DF－4病毒型。登革热病毒为大小约50nm的有包膜病毒。登革热病毒是一个多层次、足球状的结构，缺少许多人类病毒独有的长尖凸出。与其它病毒一样，登革热病毒的基因组包被在蛋白质外壳中，周围环绕着一层脂膜。

7月3号，在Science上的一篇研究论文中，来自范德堡大学等处的研究人员通过研究解析了一种人类单克隆抗体识别结合登革病毒E蛋白的结构。

在此之前，该实验室中筛选出了一种在体外针对登革热2型病毒包膜蛋白具有高效中和活性的人类单克隆抗体HMAb 2D22。而在本文研究中，作者利用小鼠模型对此抗体进行体内效用评价，结果显示HMAb 2D22可以有效保护小鼠抵抗登革热病毒的感染。最后他们利用低温冷冻电镜技术，在原子水平下观察了抗体-病毒结合。HMAb 2D22识别病毒表面的E蛋白二聚体，从而阻断病毒膜融合的发生。

该研究或为开发新型有效的疗法或疫苗来抵御登革热病毒感染提供了新的思路和方向。

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Cryo-EM structure of an antibody that neutralizes dengue virus type 2 by locking E protein dimers

Guntur Fibriansah1,2, Kristie D. Ibarra3, Thiam-Seng Ng1,2, Scott A. Smith4,5, Joanne L. Tan1,2, Xin-Ni Lim1,2, Justin S. G. Ooi1,2, Victor A. Kostyuchenko1,2, Jiaqi Wang1,2, Aravinda M. de Silva6, Eva Harris3, James E. Crowe Jr.5,7,*, Shee-Mei Lok1,2,*

There are four closely-related dengue virus (DENV) serotypes. Infection with one serotype generates antibodies that may cross-react and enhance infection with other serotypes in a secondary infection. We demonstrated that DENV serotype 2 (DENV2)–specific human monoclonal antibody (HMAb) 2D22 is therapeutic in a mouse model of antibody-enhanced severe dengue disease. We determined the cryo–electron microscopy (cryo-EM) structures of HMAb 2D22 complexed with two different DENV2 strains. HMAb 2D22 binds across viral envelope (E) proteins in the dimeric structure, which probably blocks the E protein reorganization required for virus fusion. HMAb 2D22 “locks” two-thirds of or all dimers on the virus surface, depending on the strain, but neutralizes these DENV2 strains with equal potency. The epitope defined by HMAb 2D22 is a potential target for vaccines and therapeutics.

http://www.sciencemag.org/content/349/6243/88.figures-only