NSMB：HIV疫苗开发突破性进展

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近日，刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的一篇研究报告中，来自杜克大学的研究者在HIV研究领域取得了突破性的成果，他们通过研究开发了一种的3D“设计师”蛋白，一旦将这种蛋白注射入HIV患者机体中，就会帮助患者机体免疫系统较好地制造抗体来抵御HIV的侵袭。

目前全球超过3500万人感染HIV，而且每年都会有200万人死亡AIDS；一旦个体感染HIV，抗逆转录病毒药物可以抑制感染者机体病毒的复制，但仅有疫苗才可以阻断HIV在不同个体间的传播；疫苗可以通过诱发机体免疫系统制造抗体蛋白来抵御病毒感染，这些抗体会帮助机体抵御外来病毒，然而在HIV患者机体中病毒总会“欺骗”机体来得以存活繁衍。

HIV可以将其遗传物质掺入宿主细胞的DNA中，其会拦截宿主细胞的复制机器，驱动复制机器来帮助制造更多的病毒拷贝，早在20世纪90年代，研究者就发现一部分感染HIV的个体的机体中会产生特殊抗体来帮助其机体抵御不同毒株的侵袭。这种广谱型中和性抗体会固定在病毒表面，就好象锁和钥匙一样，从而抗体就会抑制病毒侵染其它细胞。

但HIV常常会通过这些抗体来躲避机体的监测，因为HIV表面对攻击非常敏感的外膜会不断改变其形状；为了克服这个问题，这项研究中研究人员对名为Env的HIV表面的刺突状蛋白进行了研究，在3D打印技术的帮助下，研究人员开发了一种评分系统，同时根据抗体和病毒的结合情况开发出了一系列额定数量的抗体，研究者表示，我们鉴别的Env蛋白的特殊构象就可以帮助寻找那些有效的抗体和无任何作用的抗体。

随后研究者在Env蛋白理想的形状下鉴别出可以有效沉默该蛋白表达的特殊氨基酸序列改变；研究者表示，一旦将Env蛋白注射到患者机体中，其就会诱导机体免疫系统优先产生最为有效的抗体；最后研究者Donald说道，我们的想法就是锁定Env蛋白，使其不能过渡到其它的构象状态，从而使得有效的抗体同其结合，最终抑制HIV的繁殖扩散。（生物谷Bioon.com）

doi:10.1038/nsmb.3051
PMC:
PMID:

Crystal structure, conformational fixation and entry-related interactions of mature ligand-free HIV-1 Env

Young Do Kwon, Marie Pancera, Priyamvada Acharya, Ivelin S Georgiev, Emma T Crooks, Jason Gorman, M Gordon Joyce, Miklos Guttman, Xiaochu Ma, Sandeep Narpala, Cinque Soto, Daniel S Terry, Yongping Yang, Tongqing Zhou, Goran Ahlsen, Robert T Bailer, Michael Chambers, Gwo-Yu Chuang, Nicole A Doria-Rose, Aliaksandr Druz, Mark A Hallen, Adam Harned, Tatsiana Kirys, Mark K Louder, Sijy O'Dell et al.

As the sole viral antigen on the HIV-1–virion surface, trimeric Env is a focus of vaccine efforts. Here we present the structure of the ligand-free HIV-1–Env trimer, fix its conformation and determine its receptor interactions. Epitope analyses revealed trimeric ligand-free Env to be structurally compatible with broadly neutralizing antibodies but not poorly neutralizing ones. We coupled these compatibility considerations with binding antigenicity to engineer conformationally fixed Envs, including a 201C 433C (DS) variant specifically recognized by broadly neutralizing antibodies. DS-Env retained nanomolar affinity for the CD4 receptor, with which it formed an asymmetric intermediate: a closed trimer bound by a single CD4 without the typical antigenic hallmarks of CD4 induction. Antigenicity-guided structural design can thus be used both to delineate mechanism and to fix conformation, with DS-Env trimers in virus-like-particle and soluble formats providing a new generation of vaccine antigens.