成军：慢性乙肝临床治疗中的难点和重点

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科学的观念和技术同样重要--专家谈慢性乙肝临床治疗中的难点和重点
［ 作者：应庆     来源：中国医药报    发布时间：2005-8-8    责编：罗兰 ］


　　日前，卫生部、国家中医药管理局发起组织了“健康家园”全国乙肝防治工程科普大行动启动仪式。在这个仪式上公布的资料显示，目前乙肝病毒(HBV)感染已经成为全球性危害的态势。迄今为止，全球60亿人口中,约20亿人有过HBV感染经历；3.5亿人为慢性HBV感染,其中25%~40%最终将死于肝硬化或肝细胞癌；每年因乙肝相关疾病而死亡的人数高达100多万；15%~20%有病毒活跃复制的慢性乙肝病人在5年内发生肝硬化,而慢性肝硬化病人的5年生存率仅为55%；乙肝病人发生肝细胞癌的危险较非乙肝病人升高近200倍。
　　面对严峻形势，目前我国慢性乙肝在治疗方面有什么难点和重点？又如何解决呢？记者就相关内容采访了乙肝防治专家、北京地坛医院院长助理成军教授。

　　抗病毒治疗亟待重视

　　成军指出，20多年前，重组干扰素α（IFNα）进入临床，开始了慢性乙肝抗病毒治疗的新时代。最近几年，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦陆续上市，预计明年特比夫定要上市，这样，慢性乙肝抗病毒治疗就进入到了核苷（核苷酸）类似物应用的新时代。前不久又推出了干扰素α新的剂型--长效干扰素，即聚乙二醇化干扰素，因此，抗乙肝病毒治疗药物的发展迎来了一个新的历史阶段。从目前的研究状况来看，未来的3~5年，还会有更多的抗乙肝病毒的药物陆续上市，医生和患者会有更多的选择。
　　药物的发展已为临床治疗创造了良好的基础，但临床治疗的公认准则至今仍被忽视，成军痛心地指出，干扰素α和核苷类似物的抗病毒治疗应该成为慢性乙肝患者的首要治疗选择，这一点是国际上公认的准则。有进行抗病毒治疗适应证的患者都应该进行抗病毒治疗。但从目前临床现状来看，抗病毒治疗的重要性并没有得到医生和患者们的广泛接受，一些医生和患者至今还满足于“保肝降酶”治疗，使得一些适合抗病毒治疗的患者丧失了抗病毒治疗的时机。
　　抗病毒治疗绝不仅仅限于慢性乙肝患者，对于有活跃病毒复制的肝硬化患者，同样需要进行抗病毒治疗。终末期乙肝肝硬化等待肝脏移植的患者，通过合适的抗病毒治疗而获得病情稳定、好转而免除肝脏移植的例子，已经清楚地显示，那些处于活跃病毒复制的乙肝肝硬化患者，抗病毒治疗不仅是可能的，也是必需的。对于一般慢性乙肝患者来说，抗病毒治疗同时也是最可靠的抗纤维化治疗的措施。

　　关注选择抗病毒药物的重点和难点

　　成军对于目前临床抗乙肝病毒药物如何正确使用提出了自己的观点。
　　干扰素α应成为首选药物。干扰素α的抗病毒作用机制是复杂的，多方面的。除了诱导抗病毒蛋白的产生之外，对于免疫系统的调节，对于病毒mRNA稳定性的影响，都是其抗病毒治疗作用的重要机制所在。因为干扰素α的抗病毒作用疗效显著，在停药之后还有后续效应，而且疗程确定，使用干扰素α抗乙肝病毒治疗已经积累了丰富的临床经验，因此，欧洲肝病学会建议在抗乙肝病毒的治疗药物中，干扰素α应该作为首选药物。目前在美国、亚太肝病学会的建议中，干扰素α和核苷类似物放在了同等重要的地位上。
　　对于核苷类似物如何使用呢？成军指出，因为有口服方便，对于乙肝病毒DNA的复制具有显著的抑制作用，长期使用药物不良反应不明显，患者容易接受等因素，因而核苷类似物成为近年来抗乙肝病毒治疗的新宠。但是到目前为止，核苷类似物抗乙肝病毒治疗的疗程尚难以确定，主要作用是抑制病毒的复制，很少清除病毒，因而停药后容易出现病毒复制和病情的反弹。
　　其中，拉米夫定用药随着时间延长出现耐药基因的变异等，制约了核苷类似物的临床应用。阿德福韦酯的上市，对于解决拉米夫定耐药变异问题非常有帮助。目前恩替卡韦即将上市，这是迄今进行临床研究中发现的对于乙肝病毒抑制作用最强的核苷类似物。应用拉米夫定抗病毒治疗的患者如果出现病毒、转氨酶的波动，要进行系统的检查，如果确定产生了耐药，可以换用阿德福韦酯治疗。两者要合用两个月后方能撤除拉米夫定。而如果换用恩替卡韦，则可以直接替换，无需重叠使用。
　　核苷类似物的使用一般是安全的。拉米夫定在用药中出现的问题主要是部分患者产生了耐药，目前随着阿德福韦酯的上市这一问题已经得到解决。阿德福韦酯可能产生的肾脏毒性现在被许多医生所顾忌，但是从现有的临床资料来看，每天10毫克的用药剂量是安全的。但对于肾功能不全的患者要谨慎用药，并密切观察。在恩替卡韦的注册临床试验研究中，入选了相当比例的转氨酶正常或接近正常的患者，虽然目前还没有见到根据转氨酶水平分层的临床研究报告，但是从初步的研究结果来看，恩替卡韦或许对于这部分患者也能取得比较好的疗效。如果这一观点被进一步的临床研究结果所证实，那么对于转氨酶正常或接近正常的这部分患者来说，恩替卡韦的上市是一个积极因素。当然目前还不能这样下结论，还需要有进一步的临床研究资料来证实。
　　成军表示，客观地看，如何在日益增多的抗乙肝病毒药物中正确选择，我国临床实践目前还处于比较初级的阶段。这是因为与细菌感染患者抗生素的选择进行比较，抗乙肝病毒治疗药物的选择还缺乏更有力的循证医学原则。如果一位患者获得细菌感染，通常要进行细菌培养，如果能培养出细菌，一般要进行体外的药敏试验，根据体外药敏试验的结果，正确选择抗生素。但是抗乙肝病毒药物的选择目前我们还没有更多的“证”去“循”。目前医生们只是知道不同患者感染的病毒是不同的，可根据这些差别将乙肝病毒分成不同的血清型和基因型。但是，这种分型的理论和技术，因为一开始就不是根据抗病毒疗效的差别来建立的，因此对于抗病毒治疗疗效的研究帮助很小，医生们也很难根据这种分型系统的结果进行抗乙肝病毒治疗药物的选择。
　　另外一个就是乙肝病毒存在准（亚）种，由于每个患者血液中的乙肝病毒是不一样的，是由不一样的病毒组成的不均一的病毒群。每一种病毒在病毒群中所占的比例不同，也就是存在着优势种群和劣势种群。不同病毒种群对于不同抗乙肝病毒药物敏感性的差异，目前还没有研究清楚，更谈不上根据乙肝患者病毒种群的特点选择合适药物的方法。因此，目前抗乙肝病毒治疗还必须充分重视病毒的差别以及乙肝病毒种群对于不同药物敏感性差别的研究，只有这样，医生们才能为每一个患者正确选择“合适”的抗乙肝病毒药物。

　　必须树立抗病毒治疗的长期性观念

　　成军指出，目前慢性乙肝患者抗病毒治疗的目标就是控制病情、长期抑制病毒的复制和表达，控制肝脏炎症，减少肝硬化、肝细胞癌的发生率，延长生存期，提高生活质量。科学合理的治疗不仅在于医疗技术和合理用药，还在于科学的心理治疗，反映在目前乙肝的临床治疗中，有一点需要特别强调，那就是慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗的观念必须大张旗鼓地被提出来，并且必须为广大的乙肝患者所接受。
　　他举例说，乙肝与糖尿病、高血压病都是慢性病，要求糖尿病、高血压病患者采取终生治疗的措施很容易被患者所接受，但许多乙肝患者就不能接受终生治疗的观念，从而导致不配合医生治疗、擅自停药、少服药和私自乱服药的现象比较严重，这直接导致了医生治疗的难度加大和科学治疗的疗效发挥。
　　他指出，正确观念的树立前提主要有两个。其中之一是要消除社会目前存在的严重的“乙肝歧视”。歧视缘于乙肝具有传染性，这使得乙肝患者不仅承受着机体的病痛，而且还要面对严重的社会和心理压力。
　　在这种情况下，医生必须告诉患者，糖尿病、高血压病患者采取长期治疗的措施，减少并发症，提高生活质量，对于慢性乙肝患者来说也是一样的。这一观点必须明确。如果医生不对患者进行这样的心理治疗，许多患者就会盲目要求“转阴”，正规的医疗途径解决不了，他就会转而求助于广告，被带有虚假不实内容的广告所诱导，最终只能是人财两空。现在社会上铺天盖地的“转阴”广告就是迎合了乙肝患者求治心切的弱点。
　　树立正确观念的另一个前提就是医生要建立科学的治疗目标，并明确地将之告诉患者。追求病毒的彻底清除，是临床实践的长期奋斗目标，但是目前还很难做到。目前社会上一些医疗机构号称自己能够使患者“转阴”,治疗目标就是不科学的，并直接造成了患者的概念混乱。
　　他总结说，一方面，全社会必须正确认识乙肝的传播途径，减少对乙肝患者的歧视，另一方面，要坚决遏制社会上一些不负责任的医疗广告的发布，因为它们会对患者的治疗概念产生严重的误导，最终影响医生正确治疗方案的实施。