Nature Medicine：人造强大免疫细胞可摧毁HIV

marine0425030

Nature Medicine：人造强大免疫细胞可摧毁HIV据悉，英国加的夫大学的研究人员利用生物工程技术制造了强大免疫细胞，其威力胜过我们体内产生的常规“杀手”T细胞，可找寻和摧毁HIV。这种超级杀手T细胞让分子受体在实验室出现了进化，从而让人体能抵抗导致我们免疫系统失败的艾滋病毒（HIV）。

负责此项研究的加的夫大学的免疫学家安德鲁·塞威尔说：“当人体感染HIV时，人体免疫系统不知道此病毒将会干什么，但我们知道。” HIV能扛过我们的免疫系统、药物和疫苗对其打击的原因之一是此病毒具有变色龙似的行为，即其基因变异相当容易，因此HIV能快速变换其外观来逃避T细胞的攻击。但HIV的一些部件如此重要，以至于其功能可以改变HIV病毒的结果。塞威尔小组针对此类蛋白的部件进行了研究。

HIV病毒通常将此蛋白隐藏于我们的免疫系统之下，但当HIV感染上正常细胞时，此蛋白的小部件就会截留在所感染细胞的表面，警告免疫系统这里潜伏有危险。问题是人体内产生的杀手T细胞只做普普通通的工作，仅仅识别SL9，塞威尔表示。因此他的小组设计了超级T细胞，不仅能识别此蛋白名叫SL9的部件，还能摧毁受感染的细胞，从而防止HIV病毒的扩散。

科学家从利用1996年收集到的具有独特潜力的T细胞开始，重新设计了能识别SL9的受体分子，于是科学家选择此变异受体来紧紧抓住SL9。在培养皿中，这种定制的T细胞胜过正常的T细胞，能轻易杀死感染HIV的细胞。科学家发现此超级T细胞产生高浓度的化合物，叫细胞因子（cytokines），这是成功免疫反应的一种预示。此超级T细胞还能识别SL9上的变异，而正常T细胞常常被这种变异所迷惑。

该小组准备测试基因改良的老鼠细胞，此老鼠细胞能产生人类免疫细胞，也能感染HIV。如果一切顺利，他们希望再测试感染爱滋病病毒的人群。但有些科学家担心这种超级T细胞太强大，可能存在副作用。此研究成果发表在最新出版的《自然—医学》（Nature Medicine）杂志上。（生物谷Bioon.com）

原始出处：Nature Medicine，doi:10.1038/nm.1779，Andrew K Sewell，James L Riley

Control of HIV-1 immune escape by CD8 T cells expressing enhanced T-cell receptor

Angel Varela-Rohena1, Peter E Molloy2, Steven M Dunn2, Yi Li2, Megan M Suhoski1, Richard G Carroll1, Anita Milicic3, Tara Mahon2, Deborah H Sutton2, Bruno Laugel3, Ruth Moysey2, Brian J Cameron2, Annelise Vuidepot2, Marco A Purbhoo2, David K Cole4, Rodney E Phillips3, Carl H June1, Bent K Jakobsen5, Andrew K Sewell3,4,6 & James L Riley1,6

HIV's considerable capacity to vary its HLA-I-restricted peptide antigens allows it to escape from host cytotoxic T lymphocytes (CTLs). Nevertheless, therapeutics able to target HLA-I-associated antigens, with specificity for the spectrum of preferred CTL escape mutants, could prove effective. Here we use phage display to isolate and enhance a T-cell antigen receptor (TCR) originating from a CTL line derived from an infected person and specific for the immunodominant HLA-A*02-restricted, HIVgag-specific peptide SLYNTVATL (SL9). High-affinity (KD < 400 pM) TCRs were produced that bound with a half-life in excess of 2.5 h, retained specificity, targeted HIV-infected cells and recognized all common escape variants of this epitope. CD8 T cells transduced with this supraphysiologic TCR produced a greater range of soluble factors and more interleukin-2 than those transduced with natural SL9-specific TCR, and they effectively controlled wild-type and mutant strains of HIV at effector-to-target ratios that could be achieved by T-cell therapy.

http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm.1779.html

由wwwkkk3 发表于 2008-11-12 17:12

marine0425030

发表于 2008-11-12 18:14 snowinheart

呵呵 好东西啊!
我觉得关键问题是超级免疫细胞带来的副作用与HIV彻底清除与否的平衡.

marine0425030

发表于 2008-11-12 20:02 Rojjer

编译的内容看上去好神奇。呵呵
以前都有感染者体内T细胞去筛保守表位，现在倒用保守表位去筛具有与表位高亲和力的TCR.
将表位特异的TCR transduced（怎么翻译呢？转导）至CD8T细胞内，让其带有表位特异的TCR，从而识别并杀伤靶细胞。面临两个问题：
1，就是snowinheart所说的“副作用与HIV彻底清除与否的平衡”的问题，因为CTL的反应太强引起的免疫损伤（免疫病理）作用我们必须考虑，这就要求我去寻找一个threshold,太强太若都不能达到满意的效果。
2，文中所说的transduced，我不知道是什么办法（属本人见识浅薄 ，知道的朋友请赐教 ），是否是将编码表位特异的TCR的基因转至CD8细胞中？，这样用于人体的可行性多大？，是否能寻找一种比较好的transduce的方案。

当然这都是停留在基础研究阶段，相信随着研究的深入，这些问题都会解决。期待中……
个人的小看法。

marine0425030

发表于 2008-11-12 21:17 20041063lwt

我想这种免疫细胞会不会成为机体的一种抗原啊，它进入机体以后就被机体当作异物给消灭了，而不能达到它预期的效果。

marine0425030

发表于 2008-11-12 21:56 jessie

学到新东西了，谢谢

这类免疫细胞是否in vivo 测试过了呢？不知道生物体内的innate immunity system对其有什么反应。。。。。

marine0425030

发表于 2011-12-5 21:26 marine0425030
呵呵，不错的话题。我也来说几句。
首先我非常同意snowinheart 还有Rojjer所提出的观点。另外我还想补充几点自己的看法。
1.首先，tranduce CD8 T cell 的话，我认为他是通过病毒载体，例如慢病毒载体导入到CD8 T cell 然后让其表达。这里有个问题就是如何不敲除本身带的endogenous TCR 的话，有可能会出现杂交体的出现，这不但会影响原来配对TCR的效率，而且还有可能出现自己免疫反应。
详细可参考： T cell receptors and cancer: gain gives pain(http://www.nature.com/nm/journal/v16/n5/abs/nm0510-520.html)
目前该小组，已经转向对soluble T cell receptor 的研究。其认为souble TCR，具有和抗体相似的性质，并且它的灵感度远远超过抗体。详细请看 Soluble T cell receptors: novel immunotherapies （http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S1471489205000706）
（上次学会上听过Andrew K Sewell关于soluble TCR 的研究，据说将发在nature medicine）

2. 大家都知道，不同的MHC 分子可以呈递非常之多的epitope, 该文章对非常有名的SL9做了相关实验，虽然能够很好的抑制病毒的复制，但是大家都知道HIV有个latency的自我保护机制。因此这种T cell 也不能完成清除HIV 病毒。假如我们导入更多 immunodominant epitope restricted 的CTL的话，另外一个问题正如snowinheart 还有Rojjer 所说的，人体免疫系统能顶的住嘛？

3. 还有一点就是关于SL9的一点小小补充，SL9 在Gag p17 上。Bruce walker 在2001年发表在JEM上的一篇文章说到，SL9 特异性的CTL，在acute infction 阶段，人体并没有这种CTL，而到了慢性感染阶段才出现，而且有对病毒有很好的抑制活性。假如将这种方法应用与acute 阶段的病人，会不会推迟在viral set point 从而更有利病人呢？

marine0425030

发表于 2011-12-5 21:42 marine0425030

还有
这种T 细胞在干完活后，在另外因子的作用下，就慢慢停下来休息了，从而成为了记忆性T细胞。
而我们知道人体的T细胞具有cross recognition 的功能，这是可能为了更好的充分的利用T细胞资源，和防止
病原体的变异吧（？）。如果其他病原体激活了该T细胞，基于目前对Treg 和 negative regulation的详细机制还不明确，很难想象会有什么样的事情发生。

总而言之，科研是需要不断探索的。期待更好的创新的实验和思路！