Nature Communications:能够清空隐藏的HIV病毒库的一种抗体

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本期Nature Communications介绍了用来清除被HIV潜伏感染的细胞的一种新方式。在潜伏感染的情况下，病毒是休眠的，是免疫系统和抗病毒药物都看不见的。这种专门设计的抗体有一天也许可帮助减少被该病毒感染的患者体内含HIV的细胞数量。

John Mascola、Gary Nabel及同事研发出一种抗体，它能激活被HIV潜伏感染的细胞，同时重新引导杀手T-细胞来杀灭它们。该抗体能够通过来自患者的被HIV感染的细胞来诱导HIV蛋白的生成，使其能够被免疫细胞看得到、因而也更容易被免疫细胞定位。这种治疗在非人类灵长类动物身上耐受性也很好，说明它具有用于临床试验的潜力。

治愈HIV感染仍是一个挑战，因为该病毒在潜伏感染的细胞中会处于休眠状态而长期存在。将HIV从这些病毒库中清除，是彻底将该病毒从身体中清除的一个重要步骤。这项研究中所研发的抗体也许可以让我们离该目标更进一步，但其在临床前动物模型中和在人体中的效果仍有待评估。

来源：生物360

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Activation and lysis of human CD4 cells latently infected with HIV-1

Amarendra Pegu,        Mangaiarkarasi Asokan,        Lan Wu,        Keyun Wang,        Jason Hataye,        Joseph P. Casazza,        Xiaoti Guo,        Wei Shi,        Ivelin Georgiev,        Tongqing Zhou,        Xuejun Chen,        Sijy O’Dell, John-Paul Todd,        Peter D. Kwong,        Srinivas S. Rao,        Zhi-yong Yang,        Richard A. Koup,        John R. Mascola        & Gary J. Nabel

The treatment of AIDS with combination antiretroviral therapy (cART) remains lifelong largely because the virus persists in latent reservoirs. Elimination of latently infected cells could therefore reduce treatment duration and facilitate immune reconstitution. Here we report an approach to reduce the viral reservoir by activating dormant viral gene expression and directing T lymphocytes to lyse previously latent, HIV-1-infected cells. An immunomodulatory protein was created that combines the specificity of a HIV-1 broadly neutralizing antibody with that of an antibody to the CD3 component of the T-cell receptor. CD3 engagement by the protein can stimulate T-cell activation that induces proviral gene expression in latently infected T cells. It further stimulates CD8 T-cell effector function and redirects T cells to lyse these previously latent-infected cells through recognition of newly expressed Env. This immunomodulatory protein could potentially help to eliminate latently infected cells and deplete the viral reservoir in HIV-1-infected individuals.

http://www.nature.com/ncomms/201 ... ull/ncomms9447.html

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抗HIV药物成功延长了数百万人的生命，但它们并不能彻底消灭病毒。因为HIV能够将遗传物质整合到一些白细胞的染色体中，避开免疫系统的监控。最近有两个研究团队开发了一种双特异性抗体，可以为免疫应答定向潜伏着HIV的细胞，摧毁病毒在机体内的藏身地。相关论文分别发表在Nature Communications和The Journal of Clinical Investigation杂志上。

抗体是免疫系统生成Y形分子，能够有效靶标病原体。天然抗体的双臂结合同样的蛋白，而双特异性抗体的双臂靶向不同的目标。为了更好的打击潜伏HIV，研究人员设计了同时靶标白细胞表面受体（CD3）和HIV蛋白的双特异性抗体。这种抗体不仅能够逆转HIV的潜伏性，还承担着清除被感染细胞的任务。

研究人员选择CD3受体有两个原因：其一，HIV DNA藏身的白细胞表达CD3受体；其二，摧毁被感染细胞的淋巴细胞（杀伤性T细胞）也表达CD3。双特异性抗体结合HIV潜伏细胞的CD3之后，促使这些细胞进行分裂，唤醒沉睡中的病毒。这些细胞生产的新HIV蛋白，会迁移到细胞表面。这时双特异性抗体一手抓着杀伤性T细胞，一手抓着表面有HIV蛋白的细胞，无异于把猎物直接送到了狮子的口中。

猴子是研究艾滋病毒的常用模型，这两个研究团队正在猴子体内验证双特异性抗体的实际效果，临床测试至少还要一年时间才能展开。研究人员指出，彻底摧毁HIV的藏身地可能还需要结合其他逆转潜伏性和刺激免疫的策略。


此前的研究显示，CD3抗体会使T细胞过度激活，引起大规模炎症反应，最终损害器官甚至导致死亡。不过这些抗体的双臂都靶标CD3，而双特异性抗体只是单臂靶标CD3，激活能力不会那么强。此外，两种已经面市的癌症双特异性抗体也具有抗CD3的臂。研究人员指出，找到CD3激活和毒性之间的正确平衡非常关键。

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组合拳攻略：详解 双特异性抗体的“套路”

抗体的Y“手臂”识别两种蛋白

传统的抗体，是由免疫细胞分泌的一种Y形抗体，能够抵抗外源毒素、细菌、病毒等侵染。而新型的双特异性抗体同样呈现Y形，有两个“手臂”，但是不同于传统的“手臂”（识别同一目标），新抗体的Y手臂能够分别识别HIV蛋白和CD3受体。

双特异性抗体识别CD3受体的原因有二：

其一，HIV隐藏于白细胞或者辅助T淋巴细胞，这些免疫细胞表明都有CD3受体；

其二，含有CD3受体的毒性T细胞能够识别、杀死HIV感染的辅助T细胞。

正因为Y手臂识别两种蛋白，所以该人工合成抗体有两个目的：

第一，        通过结合CD3受体激活辅助T细胞；

第二，        捕捉HIV，促使毒性T细胞消灭它们。

三大步骤：特异性抗体消灭HIV病毒库

首先，抗体通过识别CD3受体，与潜藏有HIV病毒DNA的辅助T细胞结合并激活，通过细胞分裂使得潜伏其内的病毒DNA“复苏”，产生新HIV并暴露于细胞表明。

随后，新型抗体一个“手臂”识别细胞表面的HIV病毒，同时另一个手臂识别毒性T细胞并激活，使两种T细胞接近。

最后，激活的毒性T细胞杀死被病毒感染的细胞。

但是，研究团队尚未证实双特异性抗体能够减少猴子体内的HIV病毒库。这些研究正在进行中，且至少还需要一年时间。

不盲目乐观，存在副作用

北卡罗莱纳大学病毒学家David Margolis表示，如果新抗体最终验证成功，根除病毒库可能还是需要结合其他方法，例如艾滋病疫苗。

但是，需要谨慎的是，anti-CD3抗体会激活过多的T细胞，导致炎症反应，损伤器官甚至于死亡。这种担忧是由事实依据的。早在1999年的一项研究中，针对三名艾滋病患者进行anti-CD3抗体临床试验后出现了严重的副作用，包括肾功能衰竭和癫痫症状。

加州大学旧金山分校的艾滋病临床医生Steven Deeks评价最新研究：“研究预想合理，且数据喜人，但是我们需要谨慎应用。关键是找到平衡，这才是真正的挑战。”

来源：生物探索

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不乐观，只是一个idea而已。要是这种CD3把所有T细胞都激活，虽然在一定程度上可以激活沉睡的病毒，但T细胞激活带来的副作用应该会远大于激活病毒。