HPV筛查与诊疗最新进展

rentianyixu

​

由于宫颈癌存在较长的、可逆转的癌前病变期，早期发现及时治疗后，宫颈癌患者五年治愈率可达90%，因此宫颈癌是一个可以预防和治愈的疾病，宫颈癌的筛查和预防具有重要的意义。众所周知，高危型HPV持续感染是诱发宫颈癌的直接原因。HPV感染在中国非常普遍的，城市与农村的感染率大概在10%左右。近年来，HPV检测广泛应用于宫颈癌筛查工作中，如何管理HPV筛查阳性的女性，是临床常常遇到的问题。中国妇产科在线邀请到北京大学第一医院妇产科毕蕙教授，就HPV筛查、诊疗新进展，与大家进行在线交流。

访谈嘉宾介绍

毕蕙教授，1988年8月毕业于北京医科大学医疗系，硕士学位，主任医师，硕士生导师。目前担任：中国预防医学会妇女保健分会委员、常见病学组副组长，中国阴道镜与宫颈病理学会CSCCP常委，中国妇幼保健协会“妇女健康管理专业专家委员会”副主任委员，北京医学会妇产科学分会第十一届委员会阴道镜协作组成员。

中国妇产科在线毕教授您好，非常感谢您在百忙之中抽出时间参加这次访谈！毕蕙教授主持人好，从事妇女保健事业的朋友们，大家好！中国妇产科在线目前高危型HPV感染因其与宫颈癌的密切关系受到广泛关注，我国也开展了较为完善的癌前筛查项目，作为两癌筛查项目组成员，想请您谈一下目前我国两癌筛查进行情况及HPV感染现状？毕蕙教授宫颈癌给全球带来了非常大的疾病负担，每年有50万的新发病例， 26万人死于宫颈癌。在这些数据中，最可怕的是80%-90%宫颈癌病例发生在发展中国家。据不完全统计，中国每年有13万新发病例，2-3万女性可能死于宫颈癌。我国宫颈癌的新发病例占全世界新发病例的28%，中国的宫颈癌防治任重而道远。

目前，宫颈癌的病因明确，与人乳头瘤病毒（HPV病毒）高危亚型持续感染关系非常密切，而且具有明显的癌前病变期。宫颈癌筛查及早诊断早治疗的方法非常有效。对于筛查异常者，一定要进行进一步、有效的管理，只有这样，才有可能有效降低宫颈癌的发生率以及死亡率。中国政府非常关注广大妇女的身心健康，在国家范围内，从2009年开始了每3年1次的农村妇女两癌筛查，每年大概有一千万35-64岁的农村妇女通过筛查项目进行宫颈癌的筛查。各个地方、各个单位都会组织群体性筛查，女性患者也会自发或在医生的建议下进行筛查，所以，宫颈癌筛查在中国覆盖了比较广泛的人群。但是，只有覆盖人群的80%以上，才有最大可能降低宫颈癌的发生以及死亡率。HPV感染在中国也是非常普遍的，城市与农村的感染率大概在10%左右。中国妇产科在线HPV检测有多种手段，比如细胞学检测、PCR、DNA杂交等，可否请您就几种检测手段的各自优劣做一介绍？毕蕙教授HPV检测的方法确实很多，目前常用的如杂交捕获试验、荧光PCR、导流杂交方法等。在采用一种新的检测方法之前一定要经过FDA的批准，并且经过临床验证。行HPV检测不单单是为了筛查感染者，主要是为了发现现在及未来有可能进展为宫颈浸润癌的高风险人群，对高危人群进行规范管理。
既往宫颈癌的筛查主要采用细胞学筛查方法，敏感性中等，特异性很高。我国人口众多，临床相对缺乏细胞学医生（细胞学医生要经过长期专门培训）。现在宫颈癌病因明确，目前可以采用HPV检测的方法进行筛查。HPV检测是一个标准化的检测流程，有很好的SOP（标准作业程序）的流程管理，便于质控。这种检测方法敏感性非常高，阴性预测值也具有意义。HPV阴性，97%的人不会发生宫颈癌前病变及宫颈癌。但HPV检测的阳性预测值比较低，特异性较差，这就涉及到对HPV感染者要有一个好的分流方法，把有可能进展为癌前病变或者癌的高风险人群分流出来。中国妇产科在线HC2与HPV分型优缺点及不同？毕蕙教授HC2与HPV分型检测是目前临床当中使用非常多的标准检测方法，各有优势。中国地大物博，人口众多，HPV的筛查是多元化的，不可能仅仅采用某一种方法。目前发现宫颈癌同HPV持续感染关系密切，同时与HPV型别也有很大的相关性，HPV16/18亚型的感染，导致70%的宫颈浸润癌以及50%的癌前病变。如果能把HPV16/18亚型检测出来，进行积极的管理，也就是说把宫颈癌前病变及宫颈癌的风险更进一步分层管理，做到更有的放矢，就可以减少宫颈癌及癌前病变的发生。中国妇产科在线HC2 的半定量对衡量治疗效果是否有参考意义？毕蕙教授其实HC2 的数值只是一个检测的数值，与宫颈病变的严重程度无明显相关性。这个数值大家可以参考，但不要根据数值来进行判断。中国妇产科在线HPV筛查首选HC2还是直接做分型检测？毕蕙教授这要根据各个地区、医院的条件来决定。有什么样的条件就做什么类型的检测。主要是筛查出HPV感染的患者，对HPV感染者进行合理的管理，这才是最最主要的。中国妇产科在线HPV联合宫颈脱落细胞学检查的意义？毕蕙教授HPV检测与宫颈细胞学联合筛查是目前最佳的筛查策略，能够最好地平衡筛查的敏感性及特异性，但价格相对来说较贵，不适宜作为人群筛查来使用。在医院的机会性筛查中，有条件的话可以联合应用，从而取得最佳的筛查效果。中国妇产科在线HPV中的HR阳性代表是哪几个分型阳性？毕蕙教授目前HC2可以检测13种HPV高危亚型，其中任何一种或几种亚型阳性都可以检测出来。中国妇产科在线目前我们临床上针对高危型HPV持续感染如何管理？毕蕙教授对于HPV感染者的管理，主要是进行进一步的分流。目前常用的方法是通过细胞学进行分流，如HPV高危亚型检测阳性，细胞学阴性，推荐12个月后行细胞学及HPV的联合筛查，任何一项筛查阳性，都应该及时转诊阴道镜； HPV16/18型阳性者，也可直接转诊阴道镜，可以检出细胞学未发现的高级别的宫颈上皮内病变。对于其他12种HPV检测阳性的，也采取细胞学分流方法，AUS-CS以上的，转诊阴道镜；细胞学未见异常的，建议12个月后进行细胞学及HPV的双重筛查。这是目前常用的一种分流方法，现在有许多分流方法正在研究当中，比如说可以行P16和Ki67的双染以及甲基化的检测，E6/E7癌蛋白的检测等，这些方法会越来越多应用在临床的分流当中。中国妇产科在线LEEP刀治疗的可行性有多少？毕蕙教授LEEP刀并不是用来治疗HPV持续感染的方法，而是对于宫颈可疑高级别病变或诊断的宫颈高级别病变采用的一种诊断与治疗方法。中国妇产科在线HPV阳性，宫颈无异常的患者如何进行正规治疗？毕蕙教授目前无有效的杀灭HPV病毒的方法。女性一生当中HPV感染的可能性为80%左右，适龄女性感染HPV的可能性更大，尤其在性生活活跃期，但绝大部分感染可以在12-24个月自身清除。因此， HPV感染者不要过于紧张，可以进行进一步的随访与观察。中国妇产科在线针对部分患者仍对手术心存畏惧，药物治疗方法又有哪些？毕蕙教授目前没有明确的杀灭HPV病毒的有效方法，临床中也在不断探索，如我国的中医中药治疗，也有应用干扰素进行治疗促进HPV清除的研究。干扰素是非常广谱的抗病毒药物，抗病毒、抗肿瘤，同时进行免疫调节。在一些小规模的临床试验研究中发现，干扰素对HPV感染的清除有一定的促进作用，目前正在进行进一步的临床研究，相信在不久的将来，可以得到更充分的证据。中国妇产科在线HPV持续感染病人，用外用药后还持续感染，阴道镜、细胞学等检查都没有问题。对这类病人应该如何给予建议？多长时间做何种检查？毕蕙教授刚才我们已经谈到， HPV感染者，主要进行随访观察来发现有无进展成宫颈癌前病变和浸润癌的可能。初次检测为HPV感染者， 可以进一步检查HPV16/18分型，阳性者，直接转诊阴道镜。不能做HPV16/18分型者，可行细胞学分流，细胞学正常，12个月后联合筛查。目前HPV持续感染没有明确的定义，一般指6个月连续两次HPV检测阳性或者一年之内连续三次HPV检测阳性，可以考虑为HPV持续感染者。对于持续感染者，建议行阴道镜检查。该病人HPV持续感染，阴道镜、细胞学等检查均未发现宫颈癌前病变等问题，对这类病人主要是进行随访观察，从心理上打消顾虑，定期复查，12个月后行HPV及细胞学联合筛查就可以了。中国妇产科在线宫颈细胞学检查正常。HPV59及61型感染，经外用药治疗3个疗程，一年后复查仍为阳性。接下来如何治疗？毕蕙教授首先，这个病人确定为HPV持续感染者，建议转诊阴道镜，进一步排除有无宫颈高级别癌前病变的可能性。另外，HPV感染有型别特异性，在所有感染的亚型当中，风险最大的是16、18亚型，其次是31、33、52、58，再次是59、61亚型。因此，对于这个病人，宫颈高级别癌前病变的风险并不是很大，一定要和病人做好充分沟通，同时建议定期检查就可以了。中国妇产科在线干扰素(IFN)是一种广谱抗病毒药物，主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制，那么能不能认为干扰素在HPV感染的治疗领域也有一定的应用前景呢？毕蕙教授刚才已经提到，目前正在做干扰素对HPV感染作用的研究，在一些小规模的临床试验研究当中，发现干扰素对HPV感染的清除有一定的促进作用。干扰素的剂型很多，某些剂型可能更适用于阴道用药，这样可能更好的覆盖宫颈，更好地发挥它的药理作用，但有效性有待于临床进一步研究论证。中国妇产科在线干扰素的治疗：不同剂型的干扰素药物，泡腾片由于可以快捷崩解，全面覆盖，是不是治疗效果更好一些？毕蕙教授临床上发现泡腾片由于可以快捷崩解，全面覆盖宫颈，疗效会好一些，但有待进一步的验证。比如凯因科技股份有限公司开发的金舒喜阴道泡腾片，就是目前临床常用的一种干扰素剂型。中国妇产科在线24岁女性，宫颈湿疣，HPV6/11型和35、39型感染，细胞学ASCUS，如何治疗？毕蕙教授首先，24岁女性属于HPV感染可能性大的人群，对于这类人群，HPV感染率虽然很高，但大多数可以自然清除的。所以，对于24岁的女性，不建议通过HPV检测来进行宫颈癌的筛查，除非细胞学筛查ASCUS，才可以通过HPV检测进行分流，这样可以减少阴道镜检查（有创检查）的可能。该病人宫颈有湿疣，HPV6、11型和35、39型感染，细胞学检查ASCUS，应该转诊阴道镜进行进一步评估，排除宫颈癌前高级别病变可能，外生疣体可以进行物理或者药物的治疗。中国妇产科在线患者用药3-6个月后复查，HPV还是阳性，怎么给患者解释？毕蕙教授本来HPV感染可以不用药物治疗，该病人用药3-6个月后复查HPV仍然阳性，应该同患者讲清HPV自然清除史一般是12-24个月，因此还可以继续随访观察。中国妇产科在线35岁已婚已育，有再生育要求。宫颈活检报告示宫颈LISL、颈管LISL、经过LEEP后，病理还是颈管LISL，接下去如何处理？对于宫颈LEEP术后，病理报宫颈累及边缘，如何处理？对于年龄不同的患者，处理方式不同吗？毕蕙教授这个问题提的很好，临床工作当中经常遇到。在临床，主要治疗有可能进展成浸润癌的宫颈高级别病变患者。HISL是需要干预的，对于LISL是否要给与干预，主要看有无进展成HISL的可能性。这个病人为35岁妇女，宫颈活检提示宫颈与颈管LISL，给予LEEP治疗，现在无法判断有无进展成HISL的可能性。一般来讲，如细胞学检查示HISL、AGC等隐藏高级别病变的可能性大，可以行诊断性的椎切术，术后病变累及切缘（切缘发现CINII-III或者CINIII）的可能性大；如果仅仅是LISL，并不一定累及切缘，因此可以请病理科医生进一步验证病理结果。如真的是累及切缘，要密切随访，4-6个月行细胞学复查并颈管取样，来评价有无病变持续存在；如果切缘阴性，6-12个月复查就可以。患者年龄不同，处理方式也不同，尤其是对于50岁以上的妇女，由于其宫颈转化区大多内移至宫颈管，随访及评价困难，处理起来要更积极一些。中国妇产科在线绝经3年，HPV16、18阳性，细胞学是ASCUS，因宫颈萎缩，无法进行阴道镜活检，下一步如何处理？毕蕙教授HPV16、18阳性，宫颈高级别癌前病变及癌的风险较大。我们曾做过这方面的研究，HPV16、18阳性病人，即使细胞学未见异常，也有10%的几率检出CINII以上病变。因此对于这个病人，没有做诊断性锥切的指征，年龄较大，转化区内移，应该进行阴道镜评价，同时行宫颈管评价。中国妇产科在线HPV高危阳性可以怀孕吗？毕蕙教授如果单纯的HPV阳性，没有高级别宫颈癌前病变是可以怀孕的。中国妇产科在线国际或国内是否已有对于LEEP指南的规范？毕蕙教授临床上应用LEEP有十几年历史，积累了丰富的经验，但所使用的指南大多是借鉴国外有足够循证医学证据的指南。如ACCP指南， 2001年第一次颁布，2006年、2012年分别进行改版，有很好的循证医学证据对筛查异常者进行管理。我国也在积极积累经验及证据，将来会出版国内的循证医学指南。目前，我国就在制定相应的指南，如预防医学会、妇女保健分会正在根据WHO 2014年宫颈癌全面防控指南制定适合我国的宫颈癌防控指南；CDC妇女处也在制定宫颈癌筛查以及早诊早治的质控指南；中国刚刚成立的CACCP也在制定宫颈癌筛查诊断治疗等一系列指南。相信我国会有越来越多的规范出台，大家要按照这些规范来进行筛查与诊断。中国妇产科在线HPV是不是要通过有破损的上皮组织才会感染基底细胞？毕蕙教授HPV感染必须具备两个条件，一是存在HPV病毒，二是宫颈上皮有破损的区域。具备这两个条件，病毒才有可能种植于宫颈基底细胞，引起一系列的变化。中国妇产科在线激光治疗对HPV感染有作用吗？毕蕙教授目前激光主要是用于尖锐湿疣或者宫颈湿疣等外生疣体的治疗，另外如果宫颈转化区是I型，病变范围较小，位于宫颈表面，除外宫颈浸润癌或腺上皮病变可能，也可以用激光进行物理治疗。中国妇产科在线HPV感染对男性影响大吗？毕蕙教授HPV感染对男性也会产生影响，会引起肛周癌、阴茎癌以及口咽部的肿瘤。因此，应该进行有保护的性生活。中国妇产科在线病例：一女，未婚未育，2014年11月检测HPV58阳性，细胞学正常，E6/E7正常，遂用外用药治疗3个月(阴道用药)+口服伐昔洛韦3个月，停药一个月后复查HPV转阴，停止治疗。停药半年后复查HPV58阳性复发，DNA倍体分析(细胞学)正常，从病发期至今未再有性生活感染。宫颈肉眼检查正常，未做阴道镜，到妇检时容易出血。想请教：毕蕙教授1/ 接下来如何治疗？
这也是临床当中比较常见的病例。未婚未育女性，HPV58阳性，细胞学正常。按照目前的管理，该病人可以定期随访。该病人药物治疗后HPV转阴，但不能明确是否为病毒潜伏，停药半年后再次出现HPV58阳性，可以考虑持续感染，建议转诊阴道镜，评估有无高级别病变的可能。病人妇检时容易出血，要明确是感染引起还是宫颈病变引起，没有感染，建议转诊阴道镜；有感染，应该积极治疗感染后再转诊阴道镜进行进一步评估。

2/ 这种HPV复发感染是否可以认为是持续性感染(应该有接近1年时间，期间转阴多久不得而知)？是否发展为宫颈癌可能性增高？

对于HPV持续感染者，宫颈浸润癌或癌前病变的可能性增加。但是，宫颈浸润癌的发生有很明显的型别特异性，HPV16/18感染更容易发生，对于HPV58阳性的年轻女性，仅仅持续一年，还需要进一步的随访与观察。

3/ 可否正常结婚生育，还是应等HPV治疗好后再生育？

该病人完全没有必要有这样的顾虑，正常女性，正常结婚。如果没有发现宫颈病变，可以正常生育。

4/ 今后是否需要一直持续用药？
目前来说并没有足够证据证明足够有效的药物推荐，因此，对于此类病人主要以观察随访为主。对于非常焦虑、恐惧的病人也可以探索性使用干扰素、中医中药等治疗。但总体来说，随访观察及对异常者的管理是最主要的。

5/ 使用何种药物应用效果好？

目前，国内外都没有足够证据证明存在能杀灭HPV病毒感染的最有效的药物。可以选用干扰素泡腾片试验性治疗。中国妇产科在线宫颈癌术后2年，HPV持续阳性。药物治疗半年无效，怎么办？毕蕙教授宫颈癌术后随访过程中如果发现HPV持续阳性，最主要的是要除外阴道或外阴的癌前病变及癌的可能性。对于此类病人，建议行阴道镜检查评估，如果仅仅是感染，可以进一步定期随访。中国妇产科在线绝经后丧偶妇女，高危HPV持续阳性，细胞学正常，如何处理？毕蕙教授管理都是一样的，主要就是随访观察。中国妇产科在线患者44岁，宫颈活检：CINIII级，搔刮：鳞状细胞不典型增生。LEEP:微小浸润<3mm，切缘净，下一步怎么办?毕蕙教授总体来看，这属于早期的宫颈浸润癌，非常幸运的是通过宫颈筛查及早诊早治被发现。还应该进一步病理评估癌的浸润宽度与深度，如为IA1期，患者44岁，如无生育要求，可行筋膜内全子宫切除术；如有生育要求，切缘干净，可以密切随访，但一定要向患者强调随访的重要性。中国妇产科在线HPV感染的妇女如何指导性生活呢？毕蕙教授对于HPV感染者，目前无有效的治疗方法，最主要还是随访观察。对于此类女性，改变性行为方式，进行有保护的性生活，坚持使用避孕套，还是有一定效果的，可以避免再感染的发生。中国妇产科在线HPV16阳性，细胞学阴性，无阴道镜，年龄29岁。如何治疗？毕蕙教授HPV16阳性发生宫颈病变的风险高，即使宫颈细胞学阴性的病人，转诊阴道镜也可以发现10%左右CINII以上的宫颈高级别病变。国外也有大规模人群的前瞻性研究，发现HPV16感染者虽细胞学未见异常，发生CINIII以上的风险高于其他亚型，明显高于HPV阴性者。对于此类人群，单纯细胞学的检测分类方法敏感性相对来说较低，还是应该转诊阴道镜进一步评估。中国妇产科在线有一些患者都是细胞学:AGC/HPV做阴道镜和分段诊刮没有问题，这样的患者建议他们半年后复查可以吗？毕蕙教授细胞学检查为不典型腺细胞（AGC），应该进一步分流。首先要看AGC的来源，如果AGC来源不明或者来源宫颈管上皮的话，应该行阴道镜检查评估和宫颈管评估；如果AGC可能来源于子宫内膜，可能需要进行子宫内膜的取样。对于这位病人，AGC来源不明或者考虑来源宫颈管上皮的话，应该行阴道镜检查评估和宫颈管评估，如阴道镜检查在宫颈阴道部未发现病变，行颈管取样，除外颈管病变及腺上皮病变的可能。如果都没发现问题，可以6个月后再次行细胞学复查。中国妇产科在线HPV长期感染如何去病毒治疗？HPV疫苗何时再国内推广？如果已经感染，可以用疫苗吗？毕蕙教授这是一个非常好的问题，也是广大HPV感染者特别关注的问题。HPV持续感染，尤其是HPV16、18型持续感染，要进行积极的随访。目前没有针对HPV感染特别有效地杀灭病毒的方法，使用的HPV疫苗都是预防性的，建议应用在尚未开始性生活的、没有HPV病毒暴露的人群中，9-26岁年轻女性。HPV疫苗不是治疗性疫苗，对于已经有感染的人群不推荐使用。也许在将来，治疗性疫苗会研制成功，对于这部分人群可以使用治疗性疫苗。中国妇产科在线患者45岁，HPV阴性，细胞学两次都是ASCUS(间隔一年)，阴道镜无异常，需要活检治疗？毕蕙教授患者45岁，HPV阴性，细胞学两次都是ASCUS(间隔一年)，阴道镜无异常，这个患者癌前病变及癌的风险相对来说较低。HPV阴性，细胞学首次是ASCUS，可以12月后复查，复查后还是ASCUS，建议行阴道镜检查。阴道镜检查过程中要认真评估转化区，观察宫颈的转化区有无病变。如果宫颈转化区没有发生高级别病变，患者依从性好，可以建议观察；如果患者来自偏远地区，随访不方便，可以适当活检。总之，这位患者的风险相对来说较小。中国妇产科在线HPV16阳性，阴道镜检查正常，下来多久复查呢？复查哪些内容？毕蕙教授原则上，细胞学阴性，HPV16阳性，阴道镜检查未发现高级别病变，12个月后再复查细胞学及HPV，任何一项异常都应该再次转诊阴道镜检查。中国妇产科在线病人宫颈癌原位癌术后2年，HPV持续阳性怎么办？毕蕙教授所谓原位癌就是我们所说的高级别癌前病变，即CINIII。对于这类病人，治疗后12个月HPV可能转阴，如果24个月持续阳性，考虑病变持续存在或复发，应该进一步行阴道镜评估，必要时活检。中国妇产科在线HPV16阳性，无阴道镜，可以直接活检还是嘱咐患者到上级医院就诊？毕蕙教授对于筛查异常者，我们推荐阴道镜进一步评估，不推荐直接活检。阴道镜下对于所发现病变的定位活检，比随机活检3、6、9、12，或2、4、8、10点位的活检发现病变的可能性高4倍。因此对于HPV16阳性病人，还是应该建议阴道镜评估，发现病变后做定位活检。如果没发现病变，阴道镜检查满意，可以进行12个月的随访。中国妇产科在线如果HPV阴性，细胞学低级别病变，是不是就可以认为转成高级别病变的可能性很小?毕蕙教授HPV阴性，细胞学为LISL的病人，不太采用HPV进行分流。细胞学低级别病变，HPV感染的可能性很大，在70%左右。因此，对于细胞学是LISL的低级别病变， HPV阴性，可以转诊阴道镜，也可以6-12个月后进行复查。总之，细胞学低级别病变，HPV阴性，癌前病变及癌的可能性是相对低的。中国妇产科在线LEEP术后病检，颈管有CINII，需要子宫切除吗？毕蕙教授CINII以上的病变，我们可以采取局部为主的物理治疗，也可以采取切除性的LEEP、CKC等治疗，治疗后可以收到90%以上的疗效。对于CINII-III病变的病人，子宫切除的风险超过受益。这个病人，LEEP术后，切缘阴性，没有必要切除子宫，可以进行进一步的随访。中国妇产科在线线上访谈结束，感谢大家参与。感谢毕蕙教授作为访谈嘉宾，为中国妇产科在线会员介绍HPV筛查及诊疗的最新进展。毕蕙教授看来大家对于HPV检测及HPV诊疗很关注，这也体现出大家对女性健康的关注。大家一定要同感染者做好沟通，仅仅是HPV感染不用特别紧张，放松心情，正常生活，注意性生活时的保护，定期复查，才有可能把癌前病变尽早检出，避免宫颈癌的发生。

来源：中国妇产科在线

本期编辑：Tony