Cell Stem Cell：寨卡病毒新威胁！感染并杀死神经祖细胞

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寨卡病毒（绿色）感染人神经祖细胞，并导致细胞死亡（红色）。图片来自SARAH C. OGDEN。

2016年3月5日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中，研究人员发现，实验室培养的人神经祖细胞（neural progenitor cell, 也译作神经前体细胞）---它们能够产生在大脑中发现的神经元和胶质细胞---能够被寨卡病毒（Zika virus）毒株感染和杀死。这项初步研究首次提示着孕妇感染寨卡病毒如何可能导致她们的婴儿患上头小畸型（microcephaly），即一种大脑和头颅不能按照正常速度生长的神经疾病。相关研究结果于2016年3月4日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Zika Virus Infects Human Cortical Neural Progenitors and Attenuates Their Growth”。

未参与这项研究的美国约翰霍普金斯大学微生物学家和免疫学家Andrew Pekosz说，“这项研究证实人神经祖细胞能够被寨卡病毒感染，而且这种感染能够导致被感染的细胞死亡和生长缓慢。这是比较重要的，这是因为它可能是一种研究感染直接诱导的这种损伤的方法。”

自从2015年晚些时候，巴西的新生儿头小畸型病例显著增加。2015年这个国家暴发的寨卡病毒感染被强烈怀疑为是元凶，但是尽管这种病毒已在两名婴儿的羊水和一名头小畸型胎儿的脑组织中检测到，但是迄今为止，这种疾病与这种蚊子传播的病原体之间的因果联系还未被确切证实。

约翰霍普金斯大学神经学家和神经科学家Guo-li Ming是人类大脑发育和精神疾病方面的专家。鉴于分析真实的人类大脑发育是几乎不可能的，因此她使用由人诱导性多能干细胞（(iPSCs）产生的人神经祖细胞作为一种模式系统。

一听到寨卡病毒-头小畸型危机在巴西出现，Ming就意识到她有一种难得的机会来研究人神经祖细胞是否可能容易遭受感染。通过与美国佛罗里达州立大学研究寨卡病毒的科学家们合作，Ming的研究小组将寨卡病毒接种到人神经祖细胞、iPSCs、胚胎干细胞和未成熟的神经元体外培养物中，然后比较所产生的感染程度。Ming说，只有不到20%的iPSCs、胚胎干细胞和神经元被感染，然而，人神经祖细胞的感染率是“非常显著的”。她说，高达90%的人神经祖细胞含有这种病毒，“让我们有些感到害怕的是，我们发现这些神经祖细胞确实能够释放出更多的病毒”，因而就有潜力感染更多的神经祖细胞。

Ming和同事们证实对这些神经祖细胞的感染要么杀死它们，要么显著延缓它们的增殖。

Ming说，神经祖细胞“在大脑中产生大量的神经元和胶质细胞群体”。“因此，如果它们被感染，它们就死亡或延缓生长，因此我们认为这可能对它们产生的神经元也有影响。”然而，迄今为止，Ming的研究小组还没有证据证实这种感染如何可能影响大脑发育。

未参与这项研究的澳大利亚昆士兰大学病毒学家Ian Mackay说，这些实验室发现可能能够开始揭示寨卡病毒感染和破坏大脑组织的一些可能性机制，但是这些仍然只是理解人体中这些机制的漫漫征途中的一小步。

一方面，他说，用于这项研究的寨卡病毒毒株不同于导致拉丁美洲正在暴发的流行病的毒株。他说，“仍不清楚这种实验室病毒是否仍然与当前在巴西蚊子和被感染的人体中传播的寨卡病毒具有相同的行为特征。” Mackay补充道，这些由iPSCs在体外制造的神经祖细胞“产生的感染结果可能并不能准确地反映在人体中发生的疾病过程。”

为了更好地理解潜在的疾病发生机制，Ming的研究小组计划研究这些被感染的神经祖细胞是否能够导致异常的大脑类器官（organoids）发育，其中大脑类器官是由人iPSCs在体外培育而成的微型大脑（mini brain）。她说，“但是，这仍然不能直接告诉人们在怀孕期间到底发生了什么。最终，这方面的证据还是不得不来自诊所。”

确实，Mackay同意道，“还需开展大量的研究工作来理解寨卡病毒是否能够导致这种疾病，或者诊断它可能与什么存在关联。”（生物谷 Bioon.com）

Zika Virus Infects Human Cortical Neural Progenitors and Attenuates Their Growth

doi:10.1016/j.stem.2016.02.016

Hengli Tang, Christy Hammack, Sarah C. Ogden, Zhexing Wen, Xuyu Qian, Yujing Li, Bing Yao, Jaehoon Shin, Feiran Zhang, Emily M. Lee,Kimberly M. Christian, Ruth A. Didier,Peng Jin,Hongjun Song,Guo-li Ming

The suspected link between infection by Zika virus (ZIKV), a re-emerging flavivirus, and microcephaly is an urgent global health concern. The direct target cells of ZIKV in the developing human fetus are not clear. Here we show that a strain of the ZIKV, MR766, serially passaged in monkey and mosquito cells efficiently infects human neural progenitor cells (hNPCs) derived from induced pluripotent stem cells. Infected hNPCs further release infectious ZIKV particles. Importantly, ZIKV infection increases cell death and dysregulates cell-cycle progression, resulting in attenuated hNPC growth. Global gene expression analysis of infected hNPCs reveals transcriptional dysregulation, notably of cell-cycle-related pathways. Our results identify hNPCs as a direct ZIKV target. In addition, we establish a tractable experimental model system to investigate the impact and mechanism of ZIKV on human brain development and provide a platform to screen therapeutic compounds.