鉴定慢性病毒感染抑制B细胞反应机制

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大多数病毒感染触发B细胞产生中和抗体，但是对少数导致慢性感染的病毒而言，B细胞因某种原因不能够完成它们的功能。根据三篇独立地发表在Science Immunology期刊上的研究，至少对小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）而言，这种抑制的最大促进物经证实是一组被称作I型干扰素（IFN-I）的细胞因子。

意大利圣拉斐尔科学院免疫学家Matteo Iannacone说，“所有的这三项研究都鉴定出IFN-I是罪魁祸首。”

几十年来，免疫学家们已利用LCMV作为一种模式系统来研究T细胞占主导的免疫反应，这是因为B细胞不能产生病毒中和抗体，或者较弱地产生，且被延迟7周时间产生。但是鉴于一些人类病毒，如HIV和HBV，也不能够诱导强效的抗体反应，美国国家神经性疾病与中风研究所病毒免疫学家Dorian McGavern和其他人决定利用LCMV发现B细胞功能障碍背后的机制。

McGavern团队将经改造后识别LCMV的B细胞注射到未经治疗的小鼠体内，随后让它们接触这种病毒。在一周内，这些接受注射的B细胞从这些小鼠的脾脏中消失。然而，如果研究人员等到感染6天后才注射这些B细胞的话，那么这些细胞仍然存在。在第二项独立的研究中，瑞士巴塞尔大学病毒学家Daniel Pinschewer团队类似地注意到LCMV特异性B细胞的三天“死亡区”。

这个两个团队知道在感染LCMV的头几天期间，这种病毒诱导体内产生高水平的IFN-I。McGavern说，“IFN-I是最为重要的警报启动者。正是它促进对病毒产生免疫反应。”但是就LCMV而言，这种细胞因子似乎有不好的一面。当这两个团队在感染前阻断IFN-I受体时，LCMV特异性B细胞的数量在被感染的小鼠脾脏中直线上升，从而允许它们产生显著更高水平的病毒中和抗体。

为了确定是什么导致B细胞不能对IFN-I信号作出反应，Pinschewer团队让LCMV感染几种基因敲除小鼠，结果发现骨髓细胞、树突细胞和T细胞都参与其中。

McGavern和他的同事们发现CD8+T细胞通过在感染后头几天内杀死LCMV特异性B细胞来作出反应。鉴于CD8+T细胞通常需要至少一周时间对感染作出反应， McGavern说，如此早地观察到它们发挥作用是令人吃惊的，但是他的团队通过记录小鼠脾脏和淋巴结中B细胞和T细胞之间的相互作用而证实了这一点。他说，“你有直接的视觉证据证实细胞毒性T细胞能够接触和杀死B细胞。”

根据McGavern团队的研究，LCMV特异性B细胞丢失的关键是通过B细胞受体的感染，其中B细胞受体结合到这种病毒上，并且将它内化。随后，CD8+ T细胞杀死这些被感染的B细胞，清除它们制造抗体的机会。

但是美国辛辛那提大学医学院免疫学家Steven Waggoner（未参与这三项研究）认为LCMV通常并不是通过B细胞受体感染B细胞，因此，仍不清楚CD8+ T细胞为何偏好地靶向具有LCMV特异性受体的B细胞。

在第三项研究中，Iannacone和他的团队将LCMV或水疱性口炎病毒（VSV）特异性的经过荧光标记的B细胞注射到小鼠体内。他们随后利用对应的病毒经过皮肤感染这些小鼠，并且记录B细胞在附近的淋巴结中的运动。

Iannacone团队发现在感染之后，不论是LCMV特异性的B细胞还是VSV特异性的B细胞都会离开淋巴结滤泡---B细胞发生分裂的地方---而与淋巴结其他区域中被感染的细胞相互作用。但是仅有VSV特异性的B细胞会返回淋巴结滤泡，在那里，它们继续成熟，并且制造中和抗体。LCMV特异性的B细胞保持在淋巴结滤泡外至少三天的时间，而与附近的单核细胞相互作用。

研究人员发现这些单核细胞通过分泌一种被称作一氧化氮合酶的蛋白来杀死这些B细胞。再一次，IFN-I似乎在指导这种细胞杀死中发挥着关键性作用。在缺乏IFN-I受体的小鼠体内，单核细胞在LCMV感染后并不迁移到淋巴结中，因而B细胞并不受到损伤。

与McGavern团队的研究相反的是，Iannacone团队并不能够发现CD8+ T细胞在B细胞清除中所发挥的作用。类似地，McGavern也没有发现单核细胞发挥的作用，并且说道，这两种小鼠感染模型的培养路线和时间安排可能解释了这种差异。Iannacone说，IFN-I可能在不同的阶段或感染位点不同地影响免疫细胞。

根据Pinschewer的说法，证实IFN-I在抑制LCMV特异性B细胞反应中发挥作用的这一系列新的证据应当在HIV、HBV和结核菌等其他慢性感染的背景下加以考虑。

然而，Pinschewer说，因为IFN-I对病毒控制是如此至关重要，科学家们将需要发现方法消除它的负面影响，同时不丢失它的益处。


参考资料：
Type I interferon suppresses virus-specific B cell responses by modulating CD8+ T cell differentiation
Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.aah3565

Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection
Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.aah6817

Inflammatory monocytes hinder antiviral B cell responses
Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.aah6789