2015 WHO CHB病毒感染预防、关怀和治疗指南解读

rojjer

2015年3月WHO颁布了首部关于HBV的预防、管理和治疗指南，2015年5月15日国内发布了WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南政策简报，政策简报封面照片隐含了指南主要针对全球中低收入国家（LMIC）。此部指南与以往的欧洲肝病学会（EASL）、美国肝病学会（AASLD）及亚太肝病学会（APASL）及中国的指南存在多处不同，现将此部指南慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗相关内容加以阐述。

治疗方面

（1）CHB的抗病毒一线治疗　

推荐替诺福韦（TDF）及恩替卡韦（ETV），即优先推荐TDF及ETV，而没有推荐其他药物，包括干扰素（IFN），含普通IFN和长效IFN［聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）］。

（2）HBV相关肝硬化（LC）抗病毒治疗　

对于未用过拉米夫定（LAM）的代偿期LC且肾功能正常的成人患者，建议ETV用0.5mg/d，而对于失代偿期LC且肾功能正常的成年患者ETV则建议用1mg/d，这种抗病毒方法是否针对LAM经治并发生耐药的患者，指南中未说明。

（3）乙型肝炎儿童抗病毒治疗

对于儿童患者（如果肾功能正常）抗HBV治疗，可以选用TDF和ETV。TDF可以用于12岁及以上且体质量超过35kg患者，用量为300mg/d，ETV可以用于2岁以上体质量超过10kg患者，而国内ETV多主张用于16~18岁以上的CHB患者。

（4）其他抗HBV治疗药物选择

（5）关于阻断HBV母婴垂直传播抗病毒问题

除了患有肝炎需要抗病毒治疗的孕妇外，对于仅仅为了预防或减少母婴垂直传播需要抗HBV，国外推荐4类患者用抗HBV药物，主要包括：高病毒载量HBV携带者或高病毒载量处于免疫耐受期的孕妇（HBVDNA>106 拷贝/ml或200000IU/ml）；过去曾有生产史且采用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）及乙型肝炎疫苗预防失败者；可能有致命的早产和可能的长产程。

2015年WHO指南指出孕期如果需要抗HBV治疗只推荐运用TDF，NICE指南也是只推荐TDF，而欧美其他指南推荐药物的顺序为TDF、LAM和LdT。国内比较新的关于孕期抗HBV的指南包括《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2014年更新》、《乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识》、《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》，3部指南推荐治疗用药的顺序均为LAM、LdT和TDF。由此可见，国内推荐的药物及顺序与国外明显不同。笔者认为应该使用LAM。一般运用LAM抗病毒3个月，多数孕妇在产前可以使病毒降低至<106拷贝/ml，从使用的时间和人数来说LAM最多，且LAM抗人类免疫缺陷病毒（HIV）治疗时使用的剂量高于抗HBV，孕期使用LAM抗HIV的时间也长于阻断母婴垂直传播的时间。
   
理论上所有妊娠期的孕妇尽量不用任何药物，但如果从阻断母婴垂直传播的角度出发，多建议在妊娠的第3个周期，即第28周开始服药，原因可能是28周后胎儿绝大多数的器官发育成型，而且怀孕28周时胎盘屏障中的滋养层变薄，滋养层中的血管容易破裂，故高病毒载量的HBV相对容易在28周后通过滋养层侵入胎儿，导致感染，由于这种原因导致的感染是宫内感染，另外一个原因可能是由于28周开始抗病毒可以使孕妇体内病毒载量在分娩时<106拷贝/ml，从而减少围产期新生儿感染HBV。

以阻断母婴垂直传播为目的的抗HBV治疗，即母亲为HBV携带者或母亲为HBV感染者是不需要抗病毒治疗，国外指南中多建议在产后1个月停药，而国内的指南多建议产后6个月停药，为何国内建议停药时间长于国外没有说明具体原因。如果产后继续服用抗HBV药物，则在服药期间多不主张母乳喂养。

（6）抗病毒治疗过程高度重视肾功能评估

用抗HBV治疗方案时非常重视肾功能异常的危险因素和基线肾功能的评估，所以从这一角度出发，理论上运用ETV较TDF更为安全，而指南中不管承认还是儿童放在首位的药物都是TDF。

（7）根治HBV感染可能条件

彻底清除HBV,可能需要直接作用感染HBV的细胞以及新的免疫治疗策略，包括HBV特异性的免疫应答或激活的先天性肝内免疫，要彻底根治HBV感染,依赖清除感染HBV的肝细胞和未感染建立抗HBV的状态。

治疗失败患者的二线抗病毒治疗                                                        

对于确定或者怀疑抗病毒耐药，包括以前曾经接受LAM、ETV、LdT抗病毒无应答或者原发治疗无应答的患者，建议换用TDF治疗。而对于怀疑或证实对ADV存在耐药时则建议更换为TDF或ETV。此部分内容都归纳在对于治疗失败的患者推荐的二线治疗方案中。到目前为止没有发现TDF的耐药突变，如果运用TDF治疗发生原发治疗无应答，需要强化和监测治疗的持续性，因为到目前为止没有另外一种可以替换的治疗方案或药物。

在一些国家中，将LAM及其他低耐药屏障的NAs作为CHB的一线治疗药物，使得这些药物的广泛应用导致了CHB的高耐药率。指南指出应当运用高效而无交叉耐药药物用于耐药CHB患者的治疗。因此，指南推荐将TDF单药治疗作为治疗确诊或疑似LAM耐药性患者的最有效抗病毒治疗方案。

应非常重视检测ETV及TDF治疗患者的肾功能

TDF通常经肾脏清除，并能导致以近端小管细胞功能紊乱为特征的副作用。严重程度可从轻微肾小管功能紊乱与低磷血症，可伴随肾功能下降但无明显临床表现，至典型的Fanconi综合征与肾小球滤过功能受损。在治疗早期由于骨质缺乏或骨质疏松症所致的骨密度轻度降低也有过报道。可导致乳酸酸中毒及脂肪肝引起的肝肿大更少见，这些可能是致命性损伤。已知的TDF诱发的肾毒性危险因素包括：潜在的肾功能紊乱、低水平CD4、低体质量。由于MRPT基因的多变性可能会影响到肾小管对TDF的运输并且导致毒性进展。肾小管功能紊乱在TDF停药后大部分均可逆转为正常，但仍有过持续的肾功能紊乱报道。ETV通常也是经肾脏进行清除，但是引起近端小管功能紊乱并不常见。除了抗病毒治疗的影响外，HBV感染本身也能影响肾功能。

HBV感染或HBV/HIV合并感染者的相关独立性高危因素包括：年龄增长、非洲以外出身、低eGFR基线、持续TDF治疗及HBVDNA水平>2000IU/ml。

关于TDF相关性肾毒性的最佳检测分析数据十分有限。无糖尿病患者TDF肾毒性活组织检查中也高频率出现尿糖，伴随血清肌酐升高，与应用TDF治疗而eGFR正常的患者比较，显示对于尿糖测试或许是对TDF诱发的严重肾损伤的一种有影响价值的监测手段，尽管TDF有致肾毒性、低磷血症、骨质丢失与骨质缺乏的危险，但证据审核显示，在长期TDF或ETV治疗中，这些不良反应的发生危险性很低（肾毒性概率为0.3% ~2%），甚至对HIV感染者也是如此。

根据肾功能基线评估与肾功能紊乱的基线分类来调整TDF的剂量，以及对有肾损伤高危因素更好的目标性后续监测。对于eGFR<50ml/min的患者，优先推荐选择ETV治疗。

用肾功能监测来探测TDF治疗开始后eGFR的改变，对于防止肾脏疾病的发生及进展十分重要。尤其对那些透析条件有限，已进展到肾病终末期，LMIC的患者非常重要。低肾毒性风险患者推荐其每12个月进行阶段性肾功能监测。eGFR基线损伤（50ml/min）患者及其他高肾毒性风险人群（例如老年患者或有长期肾脏疾病，长期糖尿病或未控制的高血压，或者伴随使用肾毒性药物或蛋白酶抑制剂的增量应用），或者在治疗中有证据证明肾功能恶化的患者，对于这些患者推荐其更频繁的监测肾功能（通常约为每6个月1次）。

治疗失败的定义

在HBVDNA水平可被测定的情况下，原发抗病毒治疗失败定义为：使用抗病毒药物治疗3个月，HBVDNA水平下降≥1 log10IU/ml。继发抗病毒治疗失败定义为：已获得过初始抗病毒治疗疗效（HBVDNA水平下降≥1 log10IU/ml）的患者HBVDNA水平从最低点反弹回≥1 log10IU/ml水平。对于不能检测病毒水平的情况，治疗失败和药物耐药可能在接受低基因屏障的药物治疗，且治疗没有很好坚持，实验室指标恶化，如ALT升高，和（或）明显证据证明肝病进展。

其他

（1）需要终生治疗的患者有：肝硬化或者APR>2患者。

（2）可以考虑停止治疗的患者必须满足以下条件：临床上没有明显证据显示肝硬化或APR<2的成人患者，且可以长期随访观察有无重新活动，且对于HBeAg阳性患者发HBeAg血清学转换后至少1年，且ALT持续正常和HBVDNA连续不能检出。停药后观察ALT及HBVDNA，初期每月1次，3个月后每3个月1次，共3次。

（3）监测应非常重视HBVDNA关键点：2000IU/ml，对于判断疾病的进展非常重要；非常重视非侵入性检测包括：APRI和FimScan分值，对于决定是否抗病毒治疗具有非常重要的作用，不论ALT和HBVDNA水平；HBVDNA波动在2000~20000IU/ml加强监测；HBV基因型和耐药监测对于指导抗HBV治疗并不是必须的。

摘自：临床肝胆病杂志第31卷第7期2015年7月