神奇病毒，治愈癌症真的不是梦

Sun

2015年3月，从美国杜克大学传出了惊人消息！

一批脑瘤（神经胶质瘤）晚期病人在手术、化疗、放疗都失败了以后，癌症复发，几乎被判“死刑”，最多只能活几个月。无奈之下，死马当活马医，他们加入了一种新型病毒疗法的早期临床试验。结果一鸣惊人，第一位接受这个治疗的女孩已经活了超过三年，而且体内癌细胞已经完全消失。

她，可能被治愈了！

（图）Stephanie Lipscomb，20岁被诊断为脑瘤晚期，被判“死刑”，接受了病毒疗法，现在体内癌细胞已完全消失。

杜克脑瘤中心主任Henry Friedman说：“毫无疑问，这是我从事脑瘤研究34年以来，看到的最有希望治愈神经胶质瘤的疗法！”要知道，杜克医院是世界最好脑瘤治疗中心之一，著名的前美国参议员肯尼迪得脑瘤后，调查了全美所有医院，最后选择了来杜克进行治疗，实力可见一斑。Friedman说出这样的话，证明了这个疗法效果有多么惊人。

这个病毒疗法是真正意义上的“脑洞大开”！简单来说，第一天给病人做手术，往脑瘤里插入一根空心的管子，然后第二天把特制的病毒通过管子直接慢慢滴进去（如下图）。病人只需要接受一次治疗，打病毒时无需麻醉，无需化疗，也无需放疗。

（图）Nancy Justice，恶性脑瘤患者，正在接受脑内病毒滴注。

美国CBS电视台最近专门做了长达一个小时的纪录片讲这个故事，题目就叫做：Killing Cancer（杀死癌症）。节目播出后，杜克医院和主治医生的电话被打爆了，全美国乃至全世界的大量脑瘤病人都想加入这个临床试验。

为什么这个脑洞大开的“病毒疗法”如此令人激动？它背后究竟是什么科学原理？

脑瘤药物研发之痛

神经胶质瘤是最常见脑瘤，也是最恶性的肿瘤之一。已有的治疗办法，无论是手术，放疗，化疗，还是靶向药物，对这个疾病效果都非常有限，多数病人从被诊断到去世仅仅是区区的12-14个月，极少有病人能存活超过5年。抗癌药物对脑瘤普遍效果不好，有一个非常重要的原因是绝大多数药物通过不了“血脑屏障”（Blood Brain Barrier）。血脑屏障是大脑的防火墙，它的主要功能是防止血液中乱七八糟的物质进入大脑，保证大脑处在安全的微环境中。听起来是非常高级的功能，但这个特性对开发针对大脑的药物来说简直是噩梦，因为多数药过不了血脑屏障，所以完全没用。因此，对原发性脑瘤或者脑转移的肿瘤，目前有效的药物非常少。而且，科学家对血脑屏障的了解还很少，完全无法预测哪些药能穿过，哪些药无法穿过，考虑到开发抗癌新药成本极高，药厂大多时候就直接放弃了一些药物在脑瘤中的试验。

疯狂执着的科学家

对脑瘤没有好的药物咋办？只能独辟蹊径了。杜克大学医学院的神经外科系教授Matthias Gromeier决定试试溶瘤病毒。溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒，它一方面能直接感染并杀死癌细胞，另一方面还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。但Gromeier教授有点疯狂，因为他决定用的是：脊髓灰质炎病毒！这玩意儿是啥？是导致小儿麻痹症的元凶。人类从1950年开始就拼了命想把它从地球上消灭，现在居然有人想故意打到病人身上？世界上不少人做溶瘤病毒，但绝大多数都在用比较安全，本身不致病的病毒，比如腺病毒。Gromeier决定不走寻常路，以毒攻毒，用最凶狠的病毒去攻击最恶性的肿瘤！Gromeier当然不是疯子，他选择使用脊髓灰质炎病毒攻击脑瘤，有个重要原因，那就是该病毒天生就喜欢感染中枢神经细胞。小儿麻痹症是什么？就是脊髓灰质炎病毒侵入运动神经细胞后大量繁殖，神经被破坏后，导致人体肌肉萎缩，乃至瘫痪。脑瘤作为神经系统的癌症，正是脊髓灰质炎病毒喜欢的“小鲜肉”。当然，脊髓灰质炎病毒是不能直接给病人用的，因为它会破坏正常神经细胞，没人愿意被治好了脑瘤，然后，瘫痪了。于是，Gromeier花了一些时间来研究如何让脊髓灰质炎病毒只感染并破坏癌细胞，而不影响正常细胞。说起来容易，这个“一些时间”是多久呢？15年！这里必须要给他手动点赞：科学家精神，耐得住寂寞，厚积而薄发！

科学上来讲，他对这个病毒主要干了两件事儿：

第一步，他去掉了脊髓灰质炎病毒中最关键的控制病毒复制的基因，这样病毒就失活了，安全倒是安全，但这样的病毒也无法杀死癌细胞，咋办？

第二步，他又机智地往这个安全的病毒里面转入了一个“鼻病毒”的基因元件。“鼻病毒”是造成一般感冒的最常见病毒，危险性小，它的这个元件有个最大的特点就是在癌细胞里面活性很高，正常细胞活性很低。所以引入到失活的脊髓灰质炎病毒后，就做出了一个不影响正常细胞，只喜欢在癌细胞里繁殖，并杀死肿瘤细胞的“杂交溶瘤病毒” 。

来之不易的结果

事实上，使用脊髓灰质炎病毒这个决定让Gromeier教授付出了巨大的代价，因为几乎所有人都认为这个东西太危险，不靠谱。从他开始做这个病毒，到我们现在看到结果，他一共花了25年！在这些年中，他申请不到太多研究经费，发不了太惊人的文章，在杜克大学也只是带着很小的团队在很小的实验室里面默默地做。Gromeier教授把“杂交病毒”做好了，没想到又遭遇了更严苛的挑战。当他想把这个病毒推向临床，在病人身上测试的时候，由于这玩意儿太新颖，且深知脊髓灰质炎病毒的利害，FDA非常担心它的安全性，所以无情拒绝了他的申请。FDA站在大众健康角度，这个担心并不多余，为了说服FDA，Gromeier教授被迫做了长达7年的动物安全试验！整整7年！小鼠、大鼠、猴子……最终各种动物结果都证明这个杂交病毒是有效且安全的。2011年，FDA终于开了绿灯，允许这个病毒进入“最严重，其它治疗都彻底没希望”的脑瘤病人体内进行测试。在合适的时间，合适的地点，Stephanie Lipscomb的脑瘤复发了，无药可治，只有20岁的她不愿意放弃，成为了第一个吃螃蟹的人，结果，她成了最幸运的人。如果说去年的CAR-T让整个血液癌症领域为之一振，那今年的这个杂交溶瘤病毒可能会让某些实体瘤领域为之疯狂，据说杜克大学各个肿瘤科医生都在找Gromeier，想拿这个病毒到自己擅长的癌症上去尝试，菠萝个人估计下一步应该会到胰腺癌等最难治疗的癌症类型里面尝试。

病毒疗法的风险

作为科研工作者，还是有责任和义务告诉大家这个新型疗法背后存在的风险和应该谨慎的地方。

个体差异：对不同人疗效可能会很不同。过去3年间，一共有22位脑瘤病人接受了这个病毒治疗，虽然有Stephanie 这样疗效惊人的例子，但也有11位已经去世。CBS的纪录片中也真实展现了一位治疗无效而去世病人。因此，现在还无法判断到底有多少脑瘤病人能被“治愈”，或者至少从中获益。

剂量控制：这个病毒最大的风险在于剂量控制。太少病毒可能没用，太多病毒会引起太强的免疫反应，非常危险。由于该病毒激活免疫系统实在太有效，过量病毒会在大脑中形成不可控的严重炎症反应，甚至直接导致病人死亡。存活的11位病人很多都是低剂量组，而去世的11位病人很多都是高剂量组。

免疫清除：病毒疗法基本是一锤子买卖，只能治一次，无法重复给药。原因是病毒第一次进入体内后，会被免疫系统识别并记住，下次再注射同样病毒的话，身体免疫系统很快就会清除病毒，这是身体防止重复感染的保护机制，也是疫苗工作的原理。因此，如果病毒疗法第一次效果不佳，一般无法再尝试。

副作用：我们对这个病毒疗法的可能副作用了解还不够充分。虽然这个病毒喜欢杀死癌细胞，但其实它也是会感染很多正常细胞的。脑瘤有个很特别的地方就是它是局部肿瘤，病毒直接注射到脑子里面一般不会跑到身体其他地方去，但如果要应用这个病毒到其它类型的肿瘤，比如胰腺癌，肝癌，或者肺癌，那就必须测试出病毒能扩散多远，是否影响癌症周边的正常器官。

应用推广：理论上，这个病毒能够感染很多不同的癌症种类，能对很多癌症类型起效，但直到我们真正看到临床病人数据之前，一切还是未知数。

本文由李治中首发于科学网博客，有删节，原文链接：为http://blog.sciencenet.cn/blog-2095011-898405.html

bigben446

【标题】：Oncolytic polio virotherapy of cancer
【作者】：Brown, M. C.; Dobrikova, E. Y.; Dobrikov, M. I. (...)
【来源】：Cancer, 2014, 120(21), 3277-3286
【摘要】：Recently, the century-old idea of targeting cancer with viruses (oncolytic viruses) has come of age, and promise has been documented in early stage and several late-stage clinical trials in a variety of cancers. Although originally prized for their direct tumor cytotoxicity (oncolytic virotherapy), recently, the proinflammatory and immunogenic effects of viral tumor infection (oncolytic immunotherapy) have come into focus. Indeed, a capacity for eliciting broad, sustained antineoplastic effects stemming from combined direct viral cytotoxicity, innate antiviral activation, stromal proinflammatory stimulation, and recruitment of adaptive immune effector responses is the greatest asset of oncolytic viruses. However, it also is the source for enormous mechanistic complexity that must be considered for successful clinical translation. Because of fundamentally different relationships with their hosts (malignant or not), diverse replication strategies, and distinct modes of tumor cytotoxicity/killing, oncolytic viruses should not be referred to collectively. These agents must be evaluated based on their individual merits. In this review, the authors highlight key mechanistic principles of cancer treatment with the polio:rhinovirus chimera  PVSRIPO and their implications for oncolytic immunotherapy in the clinic.

【标题】：Preparing an oncolytic poliovirus recombinant for clinical application against glioblastoma multiforme
【作者】：Goetz, C.; Gromeier, M.
【来源】：Cytokine Growth Factor Rev, 2010, 21(2-3), 197-203
【摘要】：PVS-RIPO is a genetically recombinant, non-pathogenic poliovirus chimera with a tumor-specific conditional replication phenotype. Consisting of the genome of the live attenuated poliovirus type 1 (Sabin) vaccine with its cognate IRES element replaced with that of human rhinovirus type 2, PVS-RIPO displays an inability to  translate its genome in untransformed neuronal cells, but effectively does so in  cells originating from primary tumors in the central nervous system or other cancers. Hence, PVS-RIPO unleashes potent cytotoxic effects on infected cancer cells and produces sustained anti-tumoral responses in animal tumor models. PVS-RIPO presents a novel approach to the treatment of patients with glioblastoma multiforme, based on conditions favoring an unconventional viral translation initiation mechanism in cancerous cells. In this review we summarize advances in  the understanding of major molecular determinants of PVS-RIPO oncolytic efficacy  and safety and discuss their implications for upcoming clinical investigations.

【标题】：Recombinant oncolytic poliovirus eliminates glioma in vivo without genetic adaptation to a pathogenic phenotype
【作者】：Dobrikova, E. Y.; Broadt, T.; Poiley-Nelson, J. (...)
【来源】：Mol Ther, 2008, 16(11), 1865-1872
【摘要】：Many viruses, either naturally occurring or as a result of genetic manipulation,  exhibit conditional replication in transformed cells. This principle is the basis for experimental therapeutic approaches exploiting the oncolytic potential of such agents without the danger of collateral damage to resistant normal tissues.  One of the potential obstacles to these approaches is the possibility of genetic  adaptation of oncolytic viruses upon replication in susceptible tumor tissues. Genetic variation can reverse genetic manipulations of parental viral genomes that determine attenuation of virulence, selective tumor cell tropism or other desirable traits. Alternatively, it may convey new properties not originally associated with parental strains, e.g., adaptation to a human host range. We examined genetic stability of an oncolytic nonpathogenic poliovirus recombinant considered for therapy of recurrent glioblastoma multiforme (GBM). This was done  by serial passage experiments in glioma xenografts in vivo and investigation of phenotypic and genotypic markers of attenuation. Intratumoral inoculation of oncolytic poliovirus produced efficient tumor regress and elimination without altering temperature-sensitive growth, selective cytotoxicity, or genetic markers of attenuation of virus recovered from inoculated animals. Our studies demonstrate that active viral oncolysis of malignant glioma does not alter the conditional replication properties of oncolytic nonpathogenic poliovirus recombinants.