Nature Immunology:曹雪涛团队发现免疫细胞活化调控新机制

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中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛团队发现，E3泛素连接酶分子Nrdp1在T细胞抗感染、抗肿瘤功能的活化中起重要调控作用，为研究如何增强机体抗感染、抗肿瘤特异性免疫功能同时抑制自身免疫病发生发展提出了新的分子机制与干预方法。相关研究论文发表于9月21日的《自然—免疫学》杂志。

杀伤性T细胞在抗胞内菌及病毒感染、抗肿瘤以及导致、促进自身免疫性疾病发生发展中起重要的作用，如果其功能不能有效活化，机体将不能有效抵御感染和肿瘤；但其功能如果活化过度，将损伤机体自身组织，导致和加重自身免疫性疾病发生发展。因此，杀伤性T细胞功能的及时活化与适时终止对于机体健康与稳定极为重要，寻找能够控制杀伤性T细胞功能的分子具有重要科学意义与临床应用价值。

在“973”计划与国家自然科学基金重点项目的资助下，曹雪涛与中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室博士后杨明金及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室教授陈涛涌等，在前期自主发现Nrdp1并证明参与调控天然免疫反应的基础上，通过淋巴细胞亚群基因表达谱分析，进一步发现Nrdp1 在T细胞中优势表达，然后通过Nrdp1基因缺陷小鼠及细菌感染与肿瘤小鼠模型等，发现Nrdp1能够在T细胞活化早期与活化信号分子Zap70结合并介导Zap70发生新型多聚泛素化修饰，降低Zap70的磷酸化水平，从而对于T细胞受体信号通路发挥负向调控作用，进而抑制T细胞功能。

该研究揭示了泛素化修饰与磷酸化修饰这两种重要蛋白质修饰形式之间的交叉调控，丰富了T细胞信号通路负向调节机制，并为研究特异性免疫应答调控提供了新的思路，对于感染性疾病和肿瘤的治疗具有潜在应用价值。同时，也为通过调控T细胞功能以治疗自身免疫性疾病提出新的潜在靶点。

来源：中国科学报

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K33-linked polyubiquitination of Zap70 by Nrdp1 controls CD8+ T cell activation

Mingjin Yang, Taoyong Chen, Xuelian Li,        Zhou Yu, Songqing Tang, Chen Wang, Yan Gu, Yanfang Liu, Sheng Xu, Weihua Li, Xuemin Zhang, Jianli Wang        & Xuetao Cao

The key molecular mechanisms that control signaling via T cell antigen receptors (TCRs) remain to be fully elucidated. Here we found that Nrdp1, a ring finger–type E3 ligase, mediated Lys33 (K33)-linked polyubiquitination of the signaling kinase Zap70 and promoted the dephosphorylation of Zap70 by the acidic phosphatase–like proteins Sts1 and Sts2 and thereby terminated early TCR signaling in CD8+ T cells. Nrdp1 deficiency significantly promoted the activation of naive CD8+ T cells but not that of naive CD4+ T cells after engagement of the TCR. Nrdp1 interacted with Zap70 and with Sts1 and Sts2 and connected K33 linkage of Zap70 to Sts1- and Sts2-mediated dephosphorylation. Our study suggests that Nrdp1 terminates early TCR signaling by inactivating Zap70 and provides new mechanistic insights into the non-proteolytic regulation of TCR signaling by E3 ligases.

http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3258.html