Nature Immunology:细胞生长增值信号参与DNA免疫应答调控

ipsvirus

    固有免疫细胞表面和胞内存在大量的感受器——模式识别受体（PRR），用于识别入侵的病原体或自身危险信号——病原相关分子模式（DAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。在胞质中就存在一类DNA感受器，如cGAS等，当细胞损伤将自身DNA从核内释放到胞质中或者病原体感染时暴露出入侵DNA时，这些DNA感受器就会被激活启动免疫应答，并通过下游的分子STING（也称为MPYS,MITA,ERIS）活化NF-κB 和 IRF3，分别介导产生大量促炎因子和干扰素（IFN）。

        PI3K-Akt-mTOR通路是细胞内非常重要的信号转导途径，可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。当该通路发生紊乱时会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病等。细胞中mTOR以两种复合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。mTORC1复合物作用主要是磷酸化蛋白翻译系统组分来影响细胞生长和增殖，最广为人知的靶点是4E-BP和S6K。mTORC2复合物主要参与细胞骨架蛋白的构造，具体功能仍在进一步研究之中。mTORC1活性能够被雷帕霉素抑制，mTORC2复合物的活性不能被雷帕霉素抑制，

    已有报道称mTOR-S6K信号通路参与调控另一种模式识别受体TLR信号通路。但是有关胞内DNA感受器—STING信号通路是否也受mTOR调控还是未知的。近日，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员就对这一问题进行了研究，相关成果于4月4日在线发表在免疫学顶级杂志NatureImmunology上。

    研究人员以5型腺病毒疫苗株（缺少E1和E3基因，但保留复制能力）为模型，对4E-BP和S6K 蛋白分别缺失小鼠的树突状细胞（DC）中IRF3活化能力进行了分析。结果发现S6K蛋白参与腺病毒介导的IFN产生，而4E-BP蛋白并不参与STING-IRF3信号通路。随后的机制研究发现S6K通过形成S6K-STING-TK1复合体，以此促进IRF3的磷酸化。最后，研究人员在小鼠上验证了S6K蛋白对抗DNA病毒免疫的作用，S6K蛋白缺失会影响T细胞反应和粘膜免疫应答。

   

    该研究揭示了一条调控STING-IFN信号通路的新机制，S6K蛋白功能的发现将细胞生长代谢途径与外源DNA免疫反应相结合，扩展了人们对天然免疫系统调控的新认识。

本文由中国病毒学论坛原创，欢迎转载，转载请注明出处。

ipsvirus

S6K-STING interaction regulates cytosolic DNA–mediated activation of the transcription factor IRF3

Fuan Wang, Tommy Alain, Kristy J Szretter, Kyle Stephenson, Jonathan G Pol, Matthew J Atherton, Huy-Dung Hoang, Bruno D Fonseca, Chadi Zakaria, Lan Chen,        Zainab Rangwala, Adam Hesch, Eva Sin Yan Chan, Carly Tuinman, Mehul S Suthar, Zhaozhao Jiang, Ali A Ashkar, George Thomas, Sara C Kozma, Michael Gale Jr, Katherine A Fitzgerald, Michael S Diamond, Karen Mossman, Nahum Sonenberg, Yonghong Wan & Brian D Lichty

Cytosolic DNA–mediated activation of the transcription factor IRF3 is a key event in host antiviral responses. Here we found that infection with DNA viruses induced interaction of the metabolic checkpoint kinase mTOR downstream effector and kinase S6K1 and the signaling adaptor STING in a manner dependent on the DNA sensor cGAS. We further demonstrated that the kinase domain, but not the kinase function, of S6K1 was required for the S6K1-STING interaction and that the TBK1 critically promoted this process. The formation of a tripartite S6K1-STING-TBK1 complex was necessary for the activation of IRF3, and disruption of this signaling axis impaired the early-phase expression of IRF3 target genes and the induction of T cell responses and mucosal antiviral immunity. Thus, our results have uncovered a fundamental regulatory mechanism for the activation of IRF3 in the cytosolic DNA pathway.

http://www.nature.com/ni/journal ... /ni.3433.html#ref17