Cell：重大突破！溶瘤病毒疗法有效改善癌症免疫疗法

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图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

免疫疗法有望治疗转移性黑色素瘤（一种侵袭性的致命性的皮肤癌）；但是对大多数患者而言，免疫治疗药物迄今为止辜负了人们的期望，提供很少的益处，甚至并不提供益处。在一项针对21名患者的1b期临床试验中，来自美国、瑞士、西班牙和澳大利亚的研究人员测试了免疫治疗药物派姆单抗（pembrolizumab）和一种被称作T-VEC的溶瘤病毒组合使用时的安全性和疗效。结果提示着这种组合疗法获得62%的反应率，而且可能要比单独治疗时表现得更好。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上，论文标题为“Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy”。论文通信作者为美国加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心免疫学项目主任Antoni Ribas。

派姆单抗属于一类被称作免疫检查点抑制剂的药物。免疫检查点抑制剂旨在绕过癌症保护自身免受免疫系统攻击的途径之一：肿瘤能够利用免疫检查点激活体内的天然保护性反应，因而抑制细胞毒性T细胞发起的攻击。这些药物的作用机制是取消对免疫检查点的刹车，从而允许T细胞攻击肿瘤。

Ribas解释道，“一些人将肿瘤分为‘热’肿瘤和‘冷’肿瘤。热肿瘤也被称作发炎的肿瘤，在它们的内部和周围存在着很多免疫细胞，但是冷肿瘤并不如此。”派姆单抗等药物提高存在免疫细胞的肿瘤中的反应，但是在不会促进免疫反应产生的肿瘤中不会起作用。

这正是T-VEC发挥作用的地方。T-VEC也被称作talimogene laherparepvec，是人单纯疱疹病毒经过基因改造将T细胞运送到肿瘤中和诱导一种抗肿瘤反应而产生的。它被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗皮肤和淋巴结中的黑色素瘤。通过将T-VEC注射到患者的肿瘤，甚至那些位于体内更深处的肿瘤中，这些研究人员能够将冷肿瘤转化为热肿瘤，这接着允许派姆单抗提供有益的增强效应。

这种1b期多中心临床试验包括来自三大洲的21名患者，这些患者都患有转移性黑色素瘤。这些研究人员报道对这种药物组合的总体反应率为62%，这意味着体内的肿瘤发生萎缩。三分之一的患者完全缓解，这意味着他们的肿瘤是检测不到的。这些反应率比单独治疗时预计的反应率（通常大约为35%～40%）要高。

这项临床试验的副作用并不比单独治疗时观察到的更差，包括寒颤、疲劳和发热。三名患者具有更加严重的自身免疫反应，而且有时是在派姆单抗治疗后观察到的。

在这项临床试验开始时，这些患者接受两次T-VEC注射到他们的肿瘤中，注射间隔为三周。在第六周时，他们开始每两周接受派姆单抗治疗，与此同时进一步接受T-VEC注射。

这些研究人员在临床试验期间获得这些患者肿瘤的活组织样品进行分析。在第六周时，在接受两次T-VEC注射之后在开始接受派姆单抗治疗之前，大多数肿瘤浸润着T细胞。在30周时，这些T细胞仍然存在于这个区域中，但是大多数肿瘤细胞消失了。

这些研究人员已开始在全球100多所研究结构中为III期临床试验招募660名患者。这项III期随机对照临床试验将在之前未接受T-VEC或派姆单抗治疗的患者中对派姆单抗与T-VEC组合使用和派姆单抗与安慰剂组合使用进行比较。

（生物谷 Bioon.com）

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Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

Antoni Ribas18,'Correspondence information about the author Antoni RibasEmail the author Antoni Ribas, Reinhard Dummer, Igor Puzanov, Ari VanderWalde, Robert H.I. Andtbacka, Olivier Michielin, Anthony J. Olszanski, Josep Malvehy, Jonathan Cebon, Eugenio Fernandez, John M. Kirkwood, Thomas F. Gajewski, Lisa Chen, Kevin S. Gorski, Abraham A. Anderson, Scott J. Diede, Michael E. Lassman, Jennifer Gansert, F. Stephen Hodi, Georgina V. Long

Here we report a phase 1b clinical trial testing the impact of oncolytic virotherapy with talimogene laherparepvec on cytotoxic T cell infiltration and therapeutic efficacy of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab. Twenty-one patients with advanced melanoma were treated with talimogene laherparepvec followed by combination therapy with pembrolizumab. Therapy was generally well tolerated, with fatigue, fevers, and chills as the most common adverse events. No dose-limiting toxicities occurred. Confirmed objective response rate was 62%, with a complete response rate of 33% per immune-related response criteria. Patients who responded to combination therapy had increased CD8+ T cells, elevated PD-L1 protein expression, as well as IFN-γ gene expression on several cell subsets in tumors after talimogene laherparepvec treatment. Response to combination therapy did not appear to be associated with baseline CD8+ T cell infiltration or baseline IFN-γ signature. These findings suggest that oncolytic virotherapy may improve the efficacy of anti-PD-1 therapy by changing the tumor microenvironment.

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30952-2?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867417309522%3Fshowall%3Dtrue