Nature惊人发现：操控人类的病毒

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导读：来自斯坦福大学医学院的研究人员发现，早期的人类细胞生成了病毒蛋白，甚至塞满了装配的病毒颗粒。这些病毒蛋白可以操控人类发育的一些最早期的步骤，影响基因表达并甚至有可能保护了细胞免受进一步的病毒感染。

人类的受精卵一开始有可能看起来像是一张白板。然而在受精的数天之内，生长中的细胞团不仅激活了人类的基因，还有源自古老的感染而存留在人类基因组中的病毒DNA。

现在来自斯坦福大学医学院的研究人员发现，早期的人类细胞生成了病毒蛋白，甚至塞满了装配的病毒颗粒。这些病毒蛋白可以操控人类发育的一些最早期的步骤，影响基因表达并甚至有可能保护了细胞免受进一步的病毒感染。

这一研究发现由此向我们提出了一些问题，在人类胚胎发育过程中到底谁是真正的幕后操纵者？

发育生物学、化学以及系统生物学副教授Joanna Wysocka博士说：“这听起来很有趣又有点吓人。我们发现，在近期的进化过程中侵入到人类基因组中的一种特殊的病毒在人类胚胎早期发育过程中又再度活化，导致了一些病毒样的颗粒和蛋白存在于人类细胞中。”

他们的研究论文发表在4月20日的《自然》（Nature）杂志上。Wysocka是这篇文章的资深作者，研究生Edward Grow是论文的主要作者。

胚胎中的病毒颗粒

逆转录病毒是一类可以将自身DNA插入到宿主细胞基因组中以后再激活的病毒。在这种潜藏模式下，病毒等待时机，每次细胞分裂它都会利用细胞的DNA复制将自身传播到每一个感染细胞的后代细胞中。HIV就是一个众所周知的可以感染人类的逆转录病毒例子。

当逆转录病毒感染生殖细胞，或是在生殖细胞产生前感染极早期的胚胎时，病毒DNA可以传递给后代。然而在进化过程中，这些病毒基因组往往会发生突变并失活。大约8%的人类基因组就是由以往的感染遗留下的病毒序列所构成。一种叫做HERVK的逆转录病毒在相对近的时期——大约20万年内重复感染了人类。大多数HERVK基因组仍然待在我们的每个细胞中保持完整。

大多数的这些序列在成熟细胞中失活，但近期的研究表明它们可以在肿瘤细胞或人类胚胎干细胞中活跃起来。新加坡基因组研究所的研究人员在今年发表于2月Cell Stem Cell杂志上的一项研究中，证实来自一种灵长类动物病毒HERVH的序列也在早期人类发育中活化。

现在斯坦福大学的研究人员第一次证实了，在发育的人类胚胎中有大量的病毒蛋白，电子显微镜图像显示这些蛋白装配成了病毒颗粒。随后在体外培养的人类胚胎干细胞中开展研究，科学家们证实这些病毒蛋白可以影响发育胚胎中的基因表达，并有可能保护了细胞免受其他病毒的感染。

争斗还是共生？

目前还不清楚这一系列的事件是成千上万年来共存（一种进化共生）的结果，还是代表了人类和病毒之间持续不断的争斗。

Grow说：“病毒是通过在这些早期胚胎细胞中开启自己而自私地获益？还是胚胎转而强占了病毒颗粒来保护自己？还是两者均有受益？这皆有可能，只是我们还没有真正的了解。”

论文的共同作者、斯坦福前妇产科学教授Renee Reijo Pera博士说：“尽管仍有很多有待了解，但很清楚地是在妊娠的数天内两者的命运缠绕在了一起。我们人类的早期发育是独特的，依赖于近期进化历史中我们获得的一些基因和DNA序列。我们现在知道了，在生命的最初几天或数周内我们的‘垃圾DNA’，包括一些病毒基因为了发育而再度被利用。”

Grow和同事们发现，一些HERVK病毒在3日或4日龄胚胎中转录成为了RNA。这种病毒激活与胚胎中其他关键人类基因的激活同时发生。研究人员随后利用了电子显微镜观察了受精后5-6天内出现的人类囊胚中完整的病毒颗粒是什么样子。

HERVK还编码了一种叫做Rec的病毒蛋白，Rec与病毒RNA转录物结合，护送转录物进入到细胞质核糖体处合成了蛋白质。

研究人员发现Rec不仅影响了病毒基因的表达，还结合了许多由人类基因转录的RNA。Rec还调控了RNA与核糖体的互作。最终，存在于人类细胞中的Rec刺激了一种免疫反应，提高了人类表面结合蛋白IFITM1的量，后者可以保护细胞免受病毒感染。

“一个潜在的有益策略”

Grow说：“在基因组进化领域存在长期的争论。为什么要在我们的基因组中保留如此多看似无用和重复的DNA？我们的结果表明一个实体的、与生理相关的表型——提高了抗病毒免疫。这清楚地表明HERVK在胚胎中表达是一种潜在的有益策略。”

Wysocka说，虽然还没有直接的证据证实HERVK重激活为人类发育提供了一个选择性的优势，研究结果是非常吸引人的。

“观察到病毒蛋白表达并以复杂的方式占用了细胞机器表明，要充分地了解错综复杂的早期人类发育，我们需要考虑一下这些基因入侵者的作用。”

原文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14308.html
Intrinsic retroviral reactivation in human preimplantation embryos and pluripotent cellsAbstract：Endogenous retroviruses (ERVs) are remnants of ancient retroviral infections, and comprise nearly 8% of the human genome1. The most recently acquired human ERV is HERVK(HML-2), which repeatedly infected the primate lineage both before and after the divergence of the human and chimpanzee common ancestor2, 3. Unlike most other human ERVs, HERVK retained multiple copies of intact open reading frames encoding retroviral proteins4. However, HERVK is transcriptionally silenced by the host, with the exception of in certain pathological contexts such as germ-cell tumours, melanoma or human immunodeficiency virus (HIV) infection5, 6, 7. Here we demonstrate that DNA hypomethylation at long terminal repeat elements representing the most recent genomic integrations, together with transactivation by OCT4 (also known as POU5F1), synergistically facilitate HERVK expression. Consequently, HERVK is transcribed during normal human embryogenesis, beginning with embryonic genome activation at the eight-cell stage, continuing through the emergence of epiblast cells in preimplantation blastocysts, and ceasing during human embryonic stem cell derivation from blastocyst outgrowths. Remarkably, we detected HERVK viral-like particles and Gag proteins in human blastocysts, indicating that early human development proceeds in the presence of retroviral products. We further show that overexpression of one such product, the HERVK accessory protein Rec, in a pluripotent cell line is sufficient to increase IFITM1 levels on the cell surface and inhibit viral infection, suggesting at least one mechanism through which HERVK can induce viral restriction pathways in early embryonic cells. Moreover, Rec directly binds a subset of cellular RNAs and modulates their ribosome occupancy, indicating that complex interactions between retroviral proteins and host factors can fine-tune pathways of early human development.