PNAS:“诱骗分子”能靶向作用引发尿路感染的致病菌

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几乎有一半的女性都会在其一生的某个时间点经历尿道感染带来的疼痛和灼烧感，很多感染都能被抗生素成功治疗，然而如今抗生素耐药性的出现是公众所要面对的日益严重的健康问题。

近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院的研究人员通过对小鼠研究发现了一种新方法，即不利用抗生素也能够治疗尿路感染（UTIs）。研究者Scott J. Hultgren表示，数百万名女性每年都会遭受尿路感染，而且这种疾病越来越难以治疗，如今我们发现，仅通过阻断细菌粘附到小鼠尿道上，我们就能够治疗尿路感染，这或许是未来克服抗生素耐药性的新型手段。

大肠杆菌引发了80%的尿路感染，其会导致小便疼痛灼烧，随后这些细菌就会转移到机体肾脏中，诱发背痛和发烧等症状；在一些罕见病例中，其还会扩散到血液中，从而诱发潜在的致命性并发症。通常情况下利用抗生素就能有效清除尿路感染，但10%至20%的患者病例并不会对一线药物产生反应，因此研究人员Hultgren及其同事通过研究希望开发出一种新方法能够抑制细菌诱发疾病，从而帮助减少患者对抗生素的依赖性。

大肠杆菌引发尿路感染的第一步就是利用其菌毛将糖分子拴在膀胱表面，此前研究人员开发出了一种改良形式的甘露糖分子，而且细菌常常偏爱膀胱壁上的特殊糖分子，当尿路感染的小鼠被给予甘露糖时，膀胱壁上的大肠菌群就会追逐这些甘露糖分子，从而就会被“冲走”。此外，研究者还发现，大肠杆菌能获取泌尿系统组织上的半乳糖分子。

本文中，研究人员通过联合研究设计并对半乳糖苷类分子进行筛选，最后鉴别出了能够紧密吸附细菌菌毛末端粘附蛋白上的糖类分子，利用X射线对结合在粘附蛋白上的半乳糖苷分子进行分析，研究人员就能够获得这些分子的粘性版本，随后他们让干乳糖苷分子与半乳糖分子进行竞争来观察哪种糖分子能够以最佳的方式吸附到细菌蛋白质上，半乳糖苷分子或能超越半乳糖分子，作为更好的诱饵来诱骗细菌，使得细菌更多的捕获半乳糖苷分子，从而就能有效替代尿路组织上“锚定”的半乳糖分子。

随后研究人员阐明了是否半乳糖苷分子能够帮助治疗尿路感染，他们将大肠杆菌注射到小鼠膀胱中，随后给予小鼠半乳糖苷分子或安慰剂，结果发现，给予半乳糖苷分子的小鼠膀胱和肾脏中细菌的数量下降了100倍；当同时利用甘露糖苷和半乳糖苷分子同时治疗小鼠时，小鼠膀胱中的细菌数量会下降100倍，肾脏中的细菌几乎被完全清除了。Kalas说道，我们能够同时应用两种不同的抑制剂，并且能够观察到一种协同的治疗效应，而本文研究结果也表明，细菌的菌毛或许在感染期间的吸附过程中扮演着关键角色。

能够吸附甘露糖分子的菌毛在膀胱的吸附过程中扮演着关键的角色，而识别半乳糖的菌毛似乎在肾脏中更为重要一些，阻断细菌试图控制半乳糖和甘露糖的方式或许就能有效治疗一些严重的膀胱和肾脏中发生的细菌性感染。如今，破坏细菌在机体中生存能力的药物似乎并不太可能诱发细菌耐药性的发生，因为这种药物并不像抗生素，其并不会驱动细菌死亡或进化出耐药性来生存。

研究人员并没有杀灭这些细菌，而是利用特殊方式将致病菌从宿主机体的患处组织移除了而已，研究者发现，半乳糖苷能够抑制细菌的粘附蛋白吸附到人类的肾脏组织上。在半乳糖苷分子进入到人类临床试验之前，研究人员还需要进行更为深入的研究来阐明半乳糖苷分子是五毒的，而且当人们从口中摄入后能快速被机体吸收，研究人员非常坚信他们开发出了一种能够代替抗生素且能有效治疗细菌感染的新疗法。

最后研究者Janetka表示，如今我们能利用一种新型策略成功靶向作用两种不同的糖类-蛋白质的相互作用，很多致病菌诱发感染的第一步就是结合到机体组织表面的糖分子上，因此，相同的抗生素节约手段或许还能用于除大肠杆菌外的其它细菌的感染中，如果我们能够鉴别出细菌所利用的其它吸附蛋白来粘附到人类机体的特殊位点上，在很多情况下我们或许就能够开发出特殊的化合物来抑制这种粘附作用，从而有效治疗多种细菌性感染。

原始出处：

Kalas V, Hibbing ME, Maddirala AR, et al.Structure-based discovery of glycomimetic FmlH ligands as inhibitors of bacterial adhesion during urinary tract infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Mar 5. pii: 201720140. doi: 10.1073/pnas.1720140115