国产丙肝药物的未来世界 谁与争锋

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导读	丙肝是全球面临的共同难题，目前全世界约有1.85亿丙肝感染者，死亡人数以每年35万的人数逐年激增。 在我国慢性丙肝已经成为引发肝硬化、肝癌的常见且最重要的病因之一，严重危害百姓的健康。

丙肝是什么？

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丙型病毒性肝炎，简称丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。下图由国际制药商协会联合会（International Federation of Pharmaceutical Manufacturers &Associations）绘制而成，图中包含了丙肝是如何传播的，如何抑制丙肝，丙肝在全球的现状等信息。

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全球约有1.8亿人感染HCV，每年新增感染病例约300万-400万，每年因丙肝死亡的人数有35万-50万人。我国有超过4000万人携带该病毒。

丙肝的潜伏期为2周到6个月，所以80%的患者在感染丙肝病毒后不会出现任何症状，但暗地里病毒依然在作恶，渐渐地侵蚀肝脏。感染丙肝病毒后，约15%的人可以自行清除病毒，但85%的急性患者会进展为慢性丙肝。如果没经治疗，10%-15%的患者在感染后20年左右发展为肝硬化，晚期肝硬化进一步发展可导致肝衰竭或肝癌。

丙肝病毒是一种血液传播病毒，其感染途径与乙肝类似，一般通过血液、性接触和母婴三种途径传播，其中血液传播是丙肝最主要的传播途径。根据《中国医学论坛报》介绍，需要进行丙型肝炎筛查的人群主要有12类，如果自身符合其中一项或几项条件的，则最好尽早到医院进行丙型肝炎筛查。[12类详细]

感染HCV的患者有60%-90%能够被治愈。一些最新的治疗方法提供了更好的治愈率，降低了治疗所需的时间和副作用。然而，令人惋惜的是，即便在丙肝流行的国家也只有3%-5%的人能够接受到合理的治疗。

部分国家丙肝发病率（单位：1/100000）

数据显示，目前全球发病率最高的国家是埃及，目前全球每年新增病例350万，每年死于丙肝的患者达35万。鉴于目前丙肝或者的主要集中在发展中国家。

国内丙肝市场

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Datamonitor Healthcare公司流行病学专家Sabada Dube称，尽管当前临床已获得突破进展，但在世界各地，丙型肝炎仍然是一个巨大的公共健康问题。目前，在美国、日本、5大欧盟主要市场（法国、德国、意大利、西班牙、英国），约有700万丙型肝炎患者。除日本外，这些市场的患者人数预计将增加。

据前瞻产业研究院发布的《2014-2018年中国医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》数据显示，2013年全球丙型肝炎市场规模约为47亿美元，在丙肝“神话”Sovaldi的强力推动下，2014年丙肝市场规模保守估计将达到160亿美元（其中Sovaldi保守估计125亿美元），按照业内人士的乐观估计，这一数字将高达190亿美元（其中Sovaldi乐观估计150亿美元）。

美国药品及医疗保健品市场调研公司DecisionResources预测中国的HCV市场价值将从2010年的1.37亿美元增至2015年的2.47亿美元，折算成人民币约15亿元市场容量。庞大的丙肝患者人群、政府主导的全民医疗保险覆盖范围扩大及重大疾病高额治疗费用逐步纳入医保报销的趋势，使得中国丙肝市场增长潜能十足。

HCV的治疗变迁

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以2011年第一代DAA上市为界，丙肝治疗经历了两个不同的时代。

1989年普通干扰素被批准用于治疗丙肝，从此开始了丙肝治疗的干扰素时代。后来随着利巴韦林的加入和长效干扰素的出现，丙肝治愈率得到了显著提升，并在此基础上形成了各国一致推荐的标准治疗方案（SOC）：长效干扰素+利巴韦林。但这一标准治疗方案仍然存在着治愈率较低、患者耐受性差、治疗周期长（48周~72周不等）等问题。

2011年，第一代DAA获批上市，代表着丙肝治疗DAA时代的到来。在原有标准治疗方案的基础上，通过添加一种或两种DAA，不仅大幅提高了治愈率，也显著地缩短了治疗周期（24周~48周）。2013年年底，以美国吉利德公司索菲布韦为代表的第二代DAA获得FDA批准上市，标志着人类在攻克丙肝方面取得了突破性的进展。与此同时，索菲布韦的出现也使得全口服免干扰素治疗方案成为现实，对于特定基因分型的丙肝患者，彻底抛弃干扰素而仅仅通过口服药物即可治愈。

在欧美等国家和地区，以DAA为核心的三联方案和全口服免干扰素方案已逐步取代标准治疗方案而成为主流，美国肝病学会、欧洲肝病学会也已分别在其最新的《丙型肝炎治疗指南》对DAA方案进行推荐。

遗憾的是，由于我国DAA的研发起步较晚，目前在国内还没有DAA上市，《中国丙型肝炎治疗指南》也还停滞在2008版上。按照该指南，我国丙肝标准治疗方案仍然是以干扰素与利巴韦林联合用药为主，尽管其治愈率仅为44%～70%。

获FDA批准的HCV药物

药物	公司	机制	疗程	HCV SVR率	总费用
					(万美元)
派罗欣/利巴韦林	罗氏	多机制	48周	40%	3
Incivek/派罗欣 /利巴韦林	Vertex	NS3	24-48周	75%-80%	8.6-10.6
Victrelis/派罗欣 /利巴韦林	默沙东	NS3	24-48周	70%-75%	6.5-9.6
Sovaldi/派罗欣 /利巴韦林	吉列德	NS5B	12周	90%	9.4
Olysio/派罗欣 /利巴韦林	强生	NS3	24-48周	80%	8.6-10.6
Harvoni	吉列德	NS5B/NS5A	8-12周	94%-99%	6.3-9.4
Sovaldi/Olysio	吉列德/强生	NS5B/NS3	12周	93%	15
注：HCV SVR率基于初治HCV-1患者，无肝纤维化或其他并发症如HIV。

资料来源：E药脸谱网

• 2011年：VICTRELIS（boceprevir）800mgTID+利巴韦林+α-干扰素
• ● 适用于基因1型，初治或先前治疗失败的患者
  这种疗法缩短了治疗的时间（缩短为24周或32周）
• ● 能持续降低病毒载量
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• 2011年：INCIVEK（telaprevir）750mgTID+利巴韦林+α-干扰素
• ● 适用于基因1型，初治或无效，复发或部分反映的患者
• ● 显着缩短治疗时间（12周）
• ● 显着提高了药物的应答率
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• 2013年：OLYSIO（simeprevir）750mgTID+利巴韦林+α-干扰素
• ● 适用于基因1型，初治或复发或伴有肝硬化的患者
• ● 显着缩短治疗时间（12周）
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• 2013：SOVALDI（sofosbuvir）400mg一天一次
• ● 适用于基因1、3型，初治，复发或伴有肝硬化的患者
• ● 显着缩短治疗时间（12周或24周）
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• 2014：HARVONI（sofosbuvir+ledipasvir）一天一次
• ● 将治疗时间缩短到8周以内治愈率提高到90%
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• 2014：OLYSIO+SOVALDI口服一天一次
• ● 将治疗时间缩短到8周以内
• ● 治愈率提高到90%
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未来世界谁与争锋

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据了解，目前国内研发丙肝DAA的企业约有五、六家，主要分为两类。其中科伦药业、江苏豪森等从事索菲布韦仿制药的研发。但由于专利保护的限制，上述申报厂家只有在索菲布韦相应专利失效后才能生产和销售。

另一类企业专注于自主研发有知识产权的抗丙肝药物，CFDA有记录的国内自主研发丙肝DAA的企业只有三家：东阳光、银杏树和歌礼。如NS3/4A蛋白酶抑制剂，包括苏州银杏树的赛拉瑞韦、杭州歌礼从Roche引进的danoprevir(ASC08)、正大天晴从BioLineRx引进的BL-8030。另外广东东阳光申报了NS5A抑制剂依米他韦，杭州歌礼也在今年4月份申报了NS5A抑制剂ASC16。

东阳光药业——依米他韦

1997年东阳光集团在深圳成立，并于2002年进入制药领域。2015年6月广东东阳光药业有限公司计划在松山湖继续做大做强，投资32.2亿元，建设药业项目总部、研发总部、销售总部和单抗原料及制剂厂，将把乙肝、丙肝、胰腺癌、脑肿瘤等新药海外授权交易额及纳税地放在松山湖，预计达产后产值可达百亿元。东阳光药业的1.1类新药NS5A抑制剂依米他韦（Yimitasvir）项目获国家十二五新药创制重大专项资助，于2014年11月临床获批。

银杏树——赛拉瑞韦

苏州银杏树秉承银杏树稳健致远，融合有为的特质，专注于发现和开发关键治疗领域创新药物，填补市场空白，造福人类健康。据了解，2015年5月29日，银杏树的1类新药赛拉瑞韦片Ⅰ期临床研究在湘雅医院Ⅰ期临床研究室启动。赛拉瑞韦片是第二代蛋白酶抑制剂，临床适应症是治疗HCV 感染引起的慢性丙型肝炎，其作用靶点——HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。该研究已获得国家食品药品监督管理总局的药物临床试验批件，批准该药进行临床研究。

歌礼——ASC08、ASC16

中国本土创新药物开发企业歌礼6月24日宣布，公司全口服免干扰素慢性丙肝治疗方案的临床试验申请已分别获国家食品药品监督管理总局（CFDA）和我国台湾“卫生福利部食品药物管理署”（TFDA）受理。该方案由公司的两个直接抗病毒药物（DAA）ASC16与ASC08为核心组成，是中国本土企业研发的第一个全口服免干扰素丙肝治疗方案。

中国工程院院士、中华医学会肝病学分会名誉主任委员、北京大学医学部教授庄辉此前评论说，“全口服免干扰素方案是2014年国外丙肝治疗领域的新突破，但目前中国还没有DAA上市，更无全口服免干扰素慢性丙肝治疗方案。我们非常高兴歌礼在国内首家推出全口服免干扰素治疗方案，说明国内制药企业在DAA丙肝治疗领域的研究已经与国际接轨，对推进我国丙肝防治具有重要意义。”

ASC08是歌礼开发的具有自主知识产权的DAA，属于第二代丙肝病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制剂，对HCV基因1型患者疗效显著。截止到2015年3月，ASC08已在中国大陆地区以外的其他国家和地区完成了34个I期和II期临床试验，共计入组2400例受试者。近期在台湾地区完成的ASC08与长效干扰素和利巴韦林联合应用的II期临床试验结果显示，经12周治疗后，初治的HCV基因1型非肝硬化患者的治愈率（SVR12）达94%，基因1b型非肝硬化患者获得100%治愈率。此临床研究报告已在第24届亚太肝病学会学术年会上正式发布并获大会主席特邀主题报告荣誉。

ASC16属于DAA中的HCV NS5A抑制剂，与包括HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂在内的其他抗HCV的DAA有协同或叠加作用。已在欧美完成的IIa期临床研究结果显示，ASC16与包括HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂在内的其他DAA联合，组成的全口服免干扰素治疗方案具有治愈率高及安全性良好的特征，经12周治疗后，难治型HCV 基因型1a患者的治愈率高达92%。

歌礼声音

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与国内企业相比，歌礼是唯一同时具有两个针对不同靶点DAA的企业，且两个DAA均已做过临床实验，拥有人体数据，其安全性和有效性已经得到验证。尤其是ASC08，由于已经在台湾完成二期临床试验，从而成为世界上首个具有中国人群数据的DAA。国内其他厂家均只有一个DAA，无法组成全口服免干扰素方案。

与国际巨头的同类产品相比，就已有数据来看，歌礼产品的安全性、有效性均不亚于它们。2015年3月亚太肝病学会年会上歌礼ASC08与吉利德、施贵宝的产品一起获得大会主席特邀主题报告荣誉，也充分体现了国际权威机构和专家对ASC08的一致认可。由于歌礼是本土企业，重点关注中国的患者和市场，在报批进度上会领先于国外厂家。吉利德、艾伯维虽已在国内开展临床，但均为国际多中心试验。由于三报三审批的限制，国际多中心临床数据能否用于替代未来在中国申请上市的临床数据目前还无法保证，未来在申请国内上市的时候很可能需要在国内重新做临床，从而导致其上市日期大大滞后。

因此，歌礼极有可能成为在中国首个推出DAA三联治疗方案和全口服免干扰素方案的企业，为国内数以千万计的丙肝患者提供世界最前沿的、价格合理的先进治疗方法。

来源：生物探索