Nature：乙肝的一个宿主限制因素Smc5/6

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“乙肝病毒X” (HBx) 蛋白的表达已知会刺激从病毒DNA游离基因的转录。Michael Strubin 及同事发现，HBx是通过劫持宿主的泛素机构来瞄准Smc5/6复合物(在染色体组织中起广泛作用)的降解的办法来做这件事情的。他们发现，Smc5/6复合物似乎起一个限制因素的作用，与病毒基因组相结合来阻止其转录。这项研究为针对乙肝病毒感染的治疗干预提出了新目标，也显示了这样一个可能性：其他DNA病毒可能也受到Smc5/6复合物的限制。

原文检索：Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor
http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature17170.html

来自于：http://www.bio360.net/news/show/23037.html

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Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor

doi:10.1038/nature17170

Adrien Decorsière, Henrik Mueller, Pieter C. van Breugel, Fabien Abdul, Laetitia Gerossier, Rudolf K. Beran, Christine M. Livingston, Congrong Niu, Simon P. Fletcher, Olivier Hantz & Michel Strubin

Chronic hepatitis B virus infection is a leading cause of cirrhosis and liver cancer1, 2. Hepatitis B virus encodes the regulatory HBx protein whose primary role is to promote transcription of the viral genome, which persists as an extrachromosomal DNA circle in infected cells3, 4, 5. HBx accomplishes this task by an unusual mechanism, enhancing transcription only from extrachromosomal DNA templates6. Here we show that HBx achieves this by hijacking the cellular DDB1-containing E3 ubiquitin ligase to target the ‘structural maintenance of chromosomes’ (Smc) complex Smc5/6 for degradation. Blocking this event inhibits the stimulatory effect of HBx both on extrachromosomal reporter genes and on hepatitis B virus transcription. Conversely, silencing the Smc5/6 complex enhances extrachromosomal reporter gene transcription in the absence of HBx, restores replication of an HBx-deficient hepatitis B virus, and rescues wild-type hepatitis B virus in a DDB1-knockdown background. The Smc5/6 complex associates with extrachromosomal reporters and the hepatitis B virus genome, suggesting a direct mechanism of transcriptional inhibition. These results uncover a novel role for the Smc5/6 complex as a restriction factor selectively blocking extrachromosomal DNA transcription. By destroying this complex, HBx relieves the inhibition to allow productive hepatitis B virus gene expression.

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Nature最新发现：乙肝病毒的绝地反击！作者：   来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2016-03-18   今日/总浏览：153/411 根据世界卫生组织（WHO）的统计，乙型肝炎病毒（HBV）病毒感染人数近2.4亿人，每年约有65万人死于因HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。而在我国，现有慢性HBV感染者约9300万人，慢性乙肝患者达到2000万人，病毒感染率约达60%-70%。


HBV主要通过血液、母婴以及性接触等方式传播，其传染能力比艾滋病毒HIV高出百倍。目前，注射乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。急性感染者中约90-95%的感染者可痊愈，而慢性感染者中绝大多数仅仅为病毒携带者，并不会出现严重病变，发展成慢性肝炎患者仅占5-10%。担忧的是，慢性乙肝患者还没有能够治愈的药物，但是需要接受合理治疗和调养，才能确保病情保持长期稳定。


HBV致病机制较为复杂，迄今尚未被研究清楚。已有研究表明，HBV并不直接杀伤肝细胞，而是引发免疫应答异常，导致继发性炎症和肝细胞损伤。但是对与病毒如何实现免疫逃逸还有很多未知。


近期，瑞士日内瓦大学医学院(UNIGE)的研究团队在Nature期刊发表了关于乙型肝炎病毒的最新研究，揭示了细胞如何抵御HBV感染，而病毒又如何进行反击的机理。这一最新研究加深了对HBV的认知，有望给创新药物的研发提供新靶点。


功臣与逆贼：宿主细胞与病毒之间的战役


细胞会生成防御蛋白，构成对抗病毒感染的第一道防线。这些保护因子是天然免疫反应的重要组成部分。但是细胞如何防御HBV感染、哪些保护因子参与其中却知之甚少。HBV感染肝细胞后，环状病毒基因组会进入细胞核中，独立于细胞染色体而存在。但是接下来会发生什么呢？


日内瓦大学医学院的微生物学家Michel Strubin教授与法国里昂大学和美国吉利德科学公司合作发现，宿主细胞的一种蛋白复合体Smc5/6能够识别HBV基因组，作为保护因子抑制病毒基因表达，阻止新病毒的生成。


但是，病毒也携带有保护自己的“武器”。Smc5/6蛋白复合体的防御本来应该能够控制住病毒，但是病毒却对其做出反击。HBV能够表达一种小蛋白——X蛋白，瓦解Smc5/6，并将保护蛋白运输至溶酶体降解。逃脱Smc5/6的防御线后，病毒能够生成更多的新病毒，感染邻近的细胞，从而导致病情发展。


药物新靶点：抑制病毒X蛋白


这项研究给乙肝病毒治疗药物提供了新靶点，通过靶向X蛋白，阻止病毒免疫逃逸。吉利德研究人员Simon Fletcher博士表示，这一新机制的发现将有望为X蛋白抑制药物提出背景支撑，这也是基础研究的意义。


此外，研究团队还对这一机制是否适用于其他传染性病毒感兴趣。考虑到疱疹病毒、人类乳头瘤病毒等都与HBV一样，拥有独立于细胞染色体的环状基因组，研究团队正通过深入研究，确定Smc5/6蛋白复合体是否可以靶向这些病毒，而这些病毒又是否能够产生特殊蛋白进行反击。如果与HBV研究结果一致，那么，阻止病毒蛋白破坏Smc5/6也许是预防这些高发传染疾病的一种有效策略。

http://www.biotech.org.cn/information/140548