两篇Cell子刊：寨卡病毒不感染滋养层细胞以及小鼠感染模型

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两项关于寨卡病毒（ZIKV）的不相关研究---一项研究排除了一种关于ZIKV如何可能穿过人胎盘进行传播的观点，而另一项研究利用小鼠模型追踪ZIKV发病过程---于2016年4月5日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题分别为“Type III Interferons Produced by Human Placental Trophoblasts Confer Protection against Zika Virus Infection”和“A Mouse Model of Zika Virus Pathogenesis”。


（1）寨卡病毒并不感染滋养层细胞


关于ZIKV如何侵入发育中的胎儿的一种观点是它穿过滋养层（trophoblast）---包围和滋养胎儿的胎盘细胞层---进行传播。但一项新的研究中，一个由病毒学家和生殖科学家组成的合作团队研究了从人足月的胎盘中分离出的细胞，发现ZIKV并不感染滋养层细胞。这种病毒如何穿过胎盘仍然是未知的，但是他们的研究有助排除一种明显的途径。


美国匹兹堡大学马吉妇科研究所（Magee-Womens Research Institute）主任Yoel Sadovsky说，“滋养层是胎儿抵抗来自母体血液的任何东西的第一道防线，因此人们可能期待滋养层细胞能够抵抗病毒感染。基于我们的研究结果，滋养层天生就具有抵抗ZIKV增殖的能力，不过我们也并不排除这种病毒能够有其他的途径侵入胎儿隔腔（fetal cavity）中。”


Sadovsky和匹兹堡大学微生物学与分子遗传学系科学家Carolyn Coyne在对滋养层细胞中的研究中也揭示出人滋养层细胞释放强效的被称作III型干扰素的抗病毒分子，从而阻止ZIKV复制。（研究人员在他们的研究中使用了两种ZIKV毒株，其中一种毒株来自乌干达寨卡森林，另一种毒株来自柬埔寨。）


Coyne说，“我们真地对病毒如何穿过胎盘知之甚少---不仅包括ZIKV，而且还包括风疹病毒、疱疹病毒和其他导致出生缺陷的病毒。让我们的发现引人关注的在于这些滋养层细胞潜在地与母体细胞沟通以便也保护后者抵抗病毒感染。”


这项研究的意义在于在实验室培养的人滋养层细胞几乎与在发育中的胎盘内发现的人滋养层细胞完全相同。这项研究的一种潜在不足之处在于他们的滋养层细胞是在怀孕晚期获取的，这意味着滋养层细胞可能在怀孕早期期间容易遭受ZIKV感染。然而，研究人员认为这并不会降低他们的研究发现的重要性，这是因为这种病毒似乎在整个孕期都可传播。


随着排除ZIKV感染滋养层细胞这种途径，Coyne和Sadovsky接下来将使用他们体外培养的胎盘来研究这种病毒能够侵入发育中胎儿的其他途径。


（2）寨卡病毒感染小鼠模型反映人类感染


在此之前的过去60年，仅有三篇论文利用小鼠研究ZIKV感染。在其中的一些研究中，科学家们直接将ZIKV病毒颗粒注射到小鼠大脑中（也因此并无临床意义）。如今，在一项新的研究中，随着ZIKV感染正在暴发，来自美国华盛顿大医学院学的研究人员重新利用小鼠模型发现在感染皮肤后，哪些组织最容易遭受ZIKV感染。他们发现这种病毒在小鼠大脑、脊髓和睾丸中高水平存在。


早期的证据提示着ZIKV难以越界感染啮齿类动物。ZIKV似乎不在野生型成年小鼠体内复制，因此研究人员对小鼠进行基因改造，让它们缺乏部分抗病毒免疫系统（I型干扰素），因而可让它们产生致命性感染。


论文通信作者、华盛顿大学医学院蚊媒病毒研究专家Michael Diamond说，“如果除掉干扰素，那么这种病毒在小鼠体内非常好地复制，而且能够侵入我们在人体内观察到它导致疾病的地方。”


在去年6月的一次会议---当时巴西研究人员报道了婴儿出生缺陷和当地ZIKV暴发都在增加的坊间证据---后，Diamond受到启发，研究ZIKV。他的实验室构建出ZIKV感染小鼠模型，然后在亲缘关系较近的病毒（如登革热病毒，西尼罗河病毒）易于感染的组织中寻找ZIKV病毒颗粒。在科学家们越来越多地报道ZIKV可能通过性传播途径进行传播后，Diamond及其同事们研究了小鼠睾丸，结果他们获得了最为吃惊的发现。


Diamond说，“在我们检测的任何组织中，我们观察到ZIKV病毒水平在睾丸中是最高的。我们如今正在进行随后的测试以便确定这可能会持续多长时间。”


在这项研究中，研究人员研究了5种ZIKV毒株：来自乌干达寨卡森林的原始毒株，二十世纪八十年代来自塞内加尔的3种毒株；2013年来自法属玻利尼西亚的一种毒株。这5种毒株都产生类似的结果，这提示着至少在这种小鼠模型上，不同毒株在致病性上可能并不存在太大差异。


Diamond如今正在利用他的小鼠模型研究ZIKV如何对小鼠适应性免疫反应作出反应。

来源：生物谷

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A Mouse Model of Zika Virus Pathogenesis

Helen M. Lazear1, Jennifer Govero2, Amber M. Smith2, Derek J. Platt2, Estefania Fernandez2, Jonathan J. Miner2, Michael S. Diamond2, 3, 4, 5,

Summary
The ongoing Zika virus (ZIKV) epidemic and unexpected clinical outcomes, including Guillain-Barré syndrome and birth defects, has brought an urgent need for animal models. We evaluated infection and pathogenesis with contemporary and historical ZIKV strains in immunocompetent mice and mice lacking components of the antiviral response. Four- to six-week-old Irf3−/−Irf5−/−Irf7−/− triple knockout mice, which produce little interferon α/β, and mice lacking the interferon receptor (Ifnar1−/−) developed neurological disease and succumbed to ZIKV infection, whereas single Irf3−/−, Irf5−/−, and Mavs−/− knockout mice exhibited no overt illness. Ifnar1−/− mice sustained high viral loads in the brain and spinal cord, consistent with evidence that ZIKV causes neurodevelopmental defects in human fetuses. The testes of Ifnar1−/− mice had the highest viral loads, which is relevant to sexual transmission of ZIKV. This model of ZIKV pathogenesis will be valuable for evaluating vaccines and therapeutics as well as understanding disease pathogenesis.

http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S1931312816301020

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Type III Interferons Produced by Human Placental Trophoblasts Confer Protection against Zika Virus Infection

Avraham Bayer1, 2, 7, Nicholas J. Lennemann3, 7, Yingshi Ouyang1, 2, John C. Bramley3, Stefanie Morosky3, Ernesto Torres De Azeved Marques Jr.4, 5, Sara Cherry6, Yoel Sadovsky1, 2, 3, , , Carolyn B. Coyne1, 2, 3,

Summary
During mammalian pregnancy, the placenta acts as a barrier between the maternal and fetal compartments. The recently observed association between Zika virus (ZIKV) infection during human pregnancy and fetal microcephaly and other anomalies suggests that ZIKV may bypass the placenta to reach the fetus. This led us to investigate ZIKV infection of primary human trophoblasts (PHTs), which are the barrier cells of the placenta. We discovered that PHT cells from full-term placentas are refractory to ZIKV infection. In addition, medium from uninfected PHT cells protects non-placental cells from ZIKV infection. PHT cells constitutively release the type III interferon (IFN) IFNλ1, which functions in both a paracrine and autocrine manner to protect trophoblast and non-trophoblast cells from ZIKV infection. Our data suggest that for ZIKV to access the fetal compartment, it must evade restriction by trophoblast-derived IFNλ1 and other trophoblast-specific antiviral factors and/or use alternative strategies to cross the placental barrier.

http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S1931312816301007