American Journal of Reproductive Immunology孕期常见病毒感染防治手册

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孕期病毒感染可导致三种不同的围产结局——无影响、自发性流产和先天性病毒综合征。

目前，除了那些已知的 TORCH 感染（包括弓形虫、其他微生物、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒），产前护理对病毒感染的产前治疗缺乏确切的标准。虽然这些指南均提及对感染的诊断，但是尚没有有效的预防策略或治疗方法来防止妊娠不良结局。

随着流行病风险日益增加并严重影响母婴安全，了解孕期病毒感染机制与防治措施变得格外重要。下面，我们将着重对常见的病毒感染进行阐述。

单纯性疱疹病毒

在美国，单纯性疱疹病毒（HSV-2）是最常见的性传播感染的病毒。HSV-1 和 HSV-2 在已知的八种能够感染人类的 DNA 病毒之内。HSV-1 和 HSV-2 通过上皮黏膜细胞和破损皮肤进入人体，然后迁移并潜居在神经组织中。HSV-1 常出现口面部病灶，常存在于三叉神经，HSV-2 则常存在于腰骶神经。两者均能导致生殖器损伤和脱皮。

NHANES 指出，HSV-2 发生率女性明显高于男性。妊娠前影响女性感染风险的因素包括种族、贫穷、可卡因滥用、性行为发生过早、性伴侣数量、性行为和患有细菌性阴道炎等。

孕妇 HSV 血清阳性率为 72%。这表明任何暴露于 HSV-1 或 HSV-2 都会导致病毒感染和抗体产生。妊娠期间，HSV 感染与自发性流产、宫内生长受限、早产、先天和新生儿疱疹病毒感染有关。但是临床治疗主要是减少母婴传播，从而减少新生儿疱疹病毒感染风险。

妊娠初期出现 HSV-1 和 HSV-2 抗体，围产期传播风险最低。相比之下，怀孕后期原发或初次生殖器 HSV 感染，新生儿感染风险为 30%-50%，怀孕早期感染风险＜1%。假如原发 HSV 感染出现于妊娠晚期，那么分娩前抗体无法及时抑制病毒的复制和传播。母婴之间经胎盘或上行跨膜传播不常见；80%-90% 的围产期传播发生于分娩时。然而，新生儿 HSV 感染也可能发生复发性疱疹。

新生儿疱疹感染分为三类：局部皮肤、眼部和口部（SEM）；中枢神经系统（CNS）有或没有 SEM；和弥散性疾病（未经治疗，死亡率超过 80%）。被感染的新生个表现出明显的精神不振、失明、癫痫和学习障碍。

妊娠最后一个月使用抗病毒抑制疗法减少了无症状病毒感染、临床 HSV 病毒复发和复发性疾病导致剖宫产的可能性。如果分娩前出现病灶或前驱症状，即使使用了抗病毒抑制疗法，也建议行剖宫产来减少胎儿暴露于病毒的风险。

无症状 HSV 感染的孕妇分娩时，应避免有创性治疗，如人工破膜、胎儿头皮电极和手术阴道分娩。尽量减少胎儿暴露在可能含病毒的阴道分泌物中。假如发生未足月胎膜早破（PPROM），则必须权衡早产风险和 HSV 感染风险。一般取决于胎龄和临床表现。对于有 HSV 病史的孕妇未足月胎膜早破的最佳分娩时间目前尚无共识。

水痘 - 带状疱疹病毒

水痘是由水痘 - 带状疱疹病毒引起的急性原发性疾病，是一种常见的高传染性自限性疾病，多见于儿童。通过呼吸道分泌物或密切接触传播，全身皮肤出现斑丘疹、水疱疹，开始于面部和躯干，然后扩散到四肢。病毒潜伏期为 15 天，从出现皮疹前两天到所有病灶结痂、消失，期间均具有传染性。水痘 - 带状疱疹首次发病后，病毒潜居在脊髓后根神经节。复发可引起带状疱疹，常见于成年人。

孕期原发性水痘感染使母胎发病率和死亡率明显升高。儿童的发病常呈自限性，较为温和，假如孕期发生水痘肺炎，病程常为爆发型。约 10%-20% 的孕妇感染水痘后发展为肺炎，死亡率高达 40%。

胎儿发病率和死亡率与先天性水痘症候群发生有关。这种综合征以肢体发育不全、小头畸形、脑积水、白内障、宫内生长受限和智力缺陷为特征。孕 20 周前母体感染水痘，那么先天性水痘症候群的风险为 0.4%-2%。这种症候群的发生被认为是子宫内水痘病毒被再次激活而胎儿抵抗原发感染的结果。

孕期带状疱疹较为不常见，发生率约为 0.1%。发生先天性水痘症候群的风险可以忽略，因为母体血液中的抗体阻止病毒通过胎盘感染胎儿。母体在分娩 5 天前或分娩后 2 天内急性感染病毒，新生儿感染发生率为 10%-20%。这是由于病毒血播散通过胎盘时，母体中不存在病毒抗体。产后 5-10 天，婴儿开始出现症状。临床现象有所不同，可能是皮肤病灶，也可能是系统性疾病，死亡率约为 30%。

由于目前尚无可以减少病毒传染的治疗方法，因此孕妇治疗的首要目标是减少母体患病率。

巨细胞病毒

巨细胞病毒（CMV）是一种普遍存在的病毒，临床表现多样。在发达国家，育龄期妇女巨细胞病毒感染率为 60%，发展中国家为 90%。血清阳性结果是对抗先天性 CMV 感染最重要的因素。发达国家中剩余的 40% 妇女易受感染；如果孕期发生感染，则会对妊娠产生有害作用。

人与人之间的传播通过接触感染者闭眼分泌物、尿液、唾液、精液、子宫颈和阴道分泌物、母乳、组织或血液。原发性母体感染约占易感人群的 1%-4%，血清阳性妇女复发率约为 10%。分娩前母体感染 CMV 多数不易察觉，但是会出现轻度发热和非特异性临床症状，如疲乏、肌痛、鼻炎、咽炎和头痛。此外，似乎妊娠并不影响感染的临床严重度。

垂直传播常见于母体原发性感染后，常常通过以下机制，如病毒感染后经胎盘传播，分娩通过子宫阴道时经分泌物传播，产后通过母乳喂养传播和母体生殖道传播（罕见）等。

根据母体感染对胎儿的影响，CMV 是最常见的先天性病毒感染，出生患病率约为 0.5%。CMV 主要影响心室、柯蒂氏器官和第八条脑神经，这就可以解释为何 CMV 感染会导致先天性耳聋。此外，人类神经元细胞在体外可以受到 CMV 感染，这样就可以解释胎儿发育期中枢神经系统会受病毒影响的原因。

胎儿的感染率似乎和随着孕周而上升。但是疾病的严重程度似乎和孕周是相反的。大多数原发性感染的产妇和几乎所有非原发性感染的产妇分娩的新生儿最初都是无症状的。10%-15% 最初无症状的新生儿在三岁前出现神经发育受损症状。大约 5%-20% 的 CMV 原发性感染的产妇分娩的新生儿在出生时即出现症状。这些新生儿的死亡率约为 5%。5%-15% 无症状新生儿未来会出现后遗症。

CMV 胎儿的产前诊断需要通过羊水穿刺，穿刺时间为推测感染 6 周，孕 21 周以后。超声有所发现常预示预后不良，超声正常也不能保证正常结局。羊水中 CMV 的 DNA 定量测定值和产前治疗的效果还未被证实。鉴于这个因素，并且自然界中普遍存在这种病毒，目前并不推荐孕妇进行一般筛查。

风疹病毒

风疹病毒是 RNA 病毒，通过呼吸道分泌物传播，多见于儿童。在成年人身上，风疹是一种自限性疾病，以皮疹为特征。皮疹初见于面颈部，迅速扩展到躯干和四肢。潜伏期为 12-23 天。感染期为起疹前七天和后七天。25%-50% 患者是无症状的。孕早期母体感染风疹，胎儿感染率为 50%，孕 12 周后下降到 1%。原发性母体感染的诊断应该进行血清学试验。胎儿感染的诊断包括胎儿血清 IgM 的检测或羊水病毒培养。

母体感染风疹的妊娠结局包括自然流产、胎儿感染、死胎或胎儿生长受限和先天性风疹综合征（CRS）。CRS 的风险取决于孕龄。因此，有关胎儿风险和治疗的咨询应该个体化。风疹细胞病理学提出两个机制——病毒诱导抑制细胞分裂和直接细胞病变效应。

风疹疫苗在 1960 年出现，一般筛查的实施和孕前疫苗的接种使得先天性风疹感染的风险明显降低。

人类免疫缺陷病毒

根据疾病控制和预防中心（CDC）统计，在美国，每年大约有 50000 人感染 HIV。其中 80% 通过性行为传播，20% 通过受污染的针头，其余的通过血液传播和母婴传播。

大多数感染 HIV 的人群最终发展为 AIDS，最终死于机会性感染疾病或恶性肿瘤。如果不治疗，90% 的 HIV 携带者 5-10 年后发展为 AIDS。使用抗反转录病毒药物治疗可以延长预期寿命，即使发展为 AIDS，平均存活时间超过 15 年。

急性逆转录病毒综合征最常见的临床表现为发热、淋巴结病、咽喉疼痛、皮疹、肌痛 / 关节痛和头痛。用 HIV 免疫检测确诊（ELISE 或 Western blot）和 HIV 病毒 RNA 检测。如果不进行治疗，CD4 T 细胞水平下降，机会感染可能导致死亡。然而，如上所述，使用抗逆转录病毒药物进行治疗，寿命明显延长。

减少 HIV 的母婴传播被认为是最有效的举措。妊娠并不影响病程，孕期 HIV 感染包括垂直传播的风险。HIV 母婴传播的具体机制目前尚不清楚。可能在宫内、分娩时或哺乳时传播。传播最大的风险来自母体疾病进展，这可能由于母体高 HIV 病毒载量。如果不进行治疗，垂直传播风险高达 25%，由于产前 HIV 检测、咨询、母体使用抗反转录病毒药物、新生儿接触后预防、分娩时使用剖宫产、不使用母乳喂养等措施的推广，母婴传播率降低到 1%。

体内激素状态、女性生殖系统黏膜环境调节和女性生殖道形态学改变与孕期 HIV 的易感性有关。

乙肝病毒

乙肝病毒（HBV）是慢性肝炎最常见的形式。慢性携带者在出现症状前可以连续多年传播疾病。感染常发生于幼儿期，常无临床表现，成为慢性带菌者。慢性 HBV 感染导致慢性肝功能不全、肝硬化和肝细胞性肝癌风险增加。

最可能受影响的人群为新生儿，尤其在疾病高发并且缺乏对感染女性诊断的地区，婴儿很容易成为慢性病毒携带者。另一方面，在有产前筛查和足够的新生儿预防的地区，年轻人群中传播的主要原因是暴露于受污染的血液制品和体液或性接触传播。

孕期急性 HBV 感染通常症状较轻，与致畸性和死亡率无关。治疗方法主要为支持疗法，和对肝功能生化检测和凝血酶原时间的监测。除非患者患有急性肝衰竭或者持续性重症肝炎，否则不需要抗病毒治疗。未进展到晚期肝脏疾病的患者对慢性乙肝感染有较好的耐受性，但由于偶有肝炎发作，因此需要在各个孕期和产后均进行肝功能检查。

减少围产期传播风险是重中之重。孕产妇的一般筛查是筛查乙肝表面抗原阳性的妇女。肝功能生化检测和病毒载量的检查可以指导治疗方案。母亲患乙肝的婴儿应当接受主被动免疫，出生 12 小时内接种乙肝疫苗。

流感病毒

流感的常见症状包括咳嗽、发热、鼻炎、肌痛、头痛、寒颤和咽喉疼痛。恶心呕吐、耳炎等症状较为罕见。常见的体征有发热、心动过速、面部潮红、流涕和经淋巴结病。

感染人类的流感病毒分为三大类（A，B 和 C），A 型和 B 型是导致人类疾病的主要原因，均与季节性流行病息息相关；A 型可导致大流行。在核蛋白抗原性基础上，A 型流感病毒还根据血凝素（H）和神经氨酸酶（N）进一步分为不同亚型。H1N1 就是 A 型流感病毒的特殊亚型。微突变导致不断产生抗原漂移，使之与之前的病毒抗原性完全不同，因此流感疫苗必须每年更新。

妊娠是流行病和季节性流感患病和死亡的高风险因素。在季节性流感期间，孕妇患流感发生并发症的风险大大增高。因此在季节性流感时期，建议孕妇接种流感疫苗。虽然病毒通过胎盘影响胎儿极为罕见，但是母体产生的炎症反应可能会间接影响胎儿。

在以前的流感大爆发中出现了很多导致不良妊娠结局的病例。1918 年的流感大流行中，自然流产和早产发生率非常高，尤其是患有肺炎的孕妇。1957 年的亚洲流感大流行中，中枢神经系统缺陷和其他一些不良妊娠结局（如出生缺陷、自发性流产、死胎和早产）也随之增加。

母体病毒感染和同期白血病、精神分裂症和帕金森症的发生密切相关。虽然流感病毒不直接影响胎儿，但是流感伴随症状——发热可能会产生不良影响。高热会导致不良妊娠结局，尤其是胎儿神经管缺陷。因此，使用退烧药和补充叶酸等手段减少发热时间可降低风险。

CDC 建议：流感季节，任何孕期的所有孕妇都应接种流感疫苗。此外，出现流感症状的孕妇应当立即进行筛查和治疗。

病毒并不可怕，可怕的是人类对其一无所知。如果我们弄清病毒发病机制，从源头上解决问题，那么一切难题都会迎刃而解。本文列举了几种常见的病毒，阐述了可能潜在的发病机制与预防措施，希望为以后的治疗和预防提供新思路。

来源：丁香园

Review Article

Viral Infections During Pregnancy

• Michelle Silasi1,
• Ingrid Cardenas1,
• Ja-Young Kwon2,
• Karen Racicot1,
• Paula Aldo1 and
• Gil Mor1,*
  

[size=1.2em]Article first published online: 13 JAN 2015

[size=1.2em]DOI: 10.1111/aji.12355

[size=1.1em]© 2015 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd