何大一团队取得HIV疫苗新突破

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作为引发艾滋病的病原体，人类免疫缺陷病毒HIV（Human Immunodeficiency Virus）因为其遗传物质为容易变异的RNA而成为了疫苗研发的重难点对象。3月4日，来自纽约市艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一教授在《科学》杂志上发表了自己实验室最新的研究突破[1]——通过抑制HIV逆转录后的整合，最新研发的疫苗GSK744已经能够让猕猴在接近3个月之内不被直肠内接种的HIV感染。

这个新药物系研究中心联手位于三角研究园的葛兰素史克和杜兰国家灵长类研究中心共同开发，能够抑制HIV编码的一个关键酶——整合酶的作用。HIV在接触人体细胞的时候，首先利用表面的蛋白侵入细胞内，随后用逆转录酶将自己的RNA逆转录为DNA，接下来便由整合酶来协助这些DNA整合入人体的基因组；这之后，这段DNA开始利用宿主细胞的原料和工具，大量复制病毒的RNA和外壳蛋白，在完成组装后裂解宿主细胞，进行下一轮更大的感染。抑制了整合酶便可阻止随后发生的病毒大量复制，有效地将病毒“扼杀在襁褓中”。

整合酶抑制剂GSK744也许可以打乱病毒的“如意算盘”。图片来源：Jon Cohen. Science. Vol. 343 no. 6175 p. 1067

类似的药物并不是没曾出现过。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）曾在2012年批准过“暴露前预防”（简称PrEP）治疗策略所使用的口服抗HIV药物。这类药物主要抑制逆转录过程，也能阻止后面的大量复制，但却因为作用时效短，必须日服一粒才能有效防御，在易感人群中的普及率久久不能提高——且不说成本，也不是所有姑娘小伙都能接受像吃短效避孕药一样每天都把小药丸记挂在心头。

GSK744与去年八月获得FDA批准的抗逆转录药物Delutegravir化学结构类似。而GSK744的两个“奇妙的特质”使得它效力更加持久——可溶性差，并且代谢周期长。这使得研究者在注射其纳米悬浊液时不用太考虑浓度上限，而能提高单次注射的给药量；同时，较长的代谢周期也让它在体内停留得更久。

研究者们对八只猕猴注射了两次该药物后，每周对它们的直肠“接种”一次嵌合猿猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）——一种结合了部分人免疫缺陷病毒（HIV）基因组和猴免疫缺乏病毒（SIV）基因组的病毒——并实时监测它们是否被感染。八周后，实验组的个个健康，对照组的却无一幸免。为了测试新药到底有多持久，研究人员又对12只猕猴进行了注射，等待一周后开始周行一次的直肠接种，直到它们不幸被感染为止。结果发现效果平均持续了10周——相比起PrEP的一天，GSK744药效之持久简直像是开了挂。

在注射之后的8周内，GSK744在血浆内的浓度保持在高水平，且在人类和恒河猴间相似。图片来源：Jon Cohen. Science. Vol. 343 no. 6175 p. 1067

何教授在文章中补充说，由于猴子对该药物的代谢更快，它在人类中的有效时间应该更长。不仅如此，他们也补充实验证实了该药同样能预防阴道感染[2]。这些实验结果先后在去年和今年的逆转录病毒和机会感染会议（Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, CROI）中都有报道。

自艾滋病在上世纪80年代被传播开以来，对预防HIV药物的研究一直未能成功。除开血液传播外，无防护的性行为，尤其是肛交（直肠比阴道更容易破损），一直是HIV传播的重要途径，而该项持久有效抵御直肠HIV感染的药物，无疑是人类消除艾滋威胁的一道曙光。

参考文献：
Chasity D. Andrews et al. Long-Acting Integrase Inhibitor Protects Macaques from Intrarectal Simian/Human Immunodeficiency Virus. Science 7 March 2014: 1151-1154.
Jon Cohen. A Bid to Thwart HIV With Shot of Long-Lasting Drug. Science 7 March 2014: Vol. 343 no. 6175 p. 1067
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