英国本科生发现HCV复制关键的“一步之遥”

rentianyixu

    导读：HCV病毒非结构蛋白NS4B对重塑宿主细胞膜，形成病毒复制复合体具有关键作用。英国南安普敦大学本科生主导的最新研究发现其中的“主角”是NS4B蛋白AH2两性螺旋片段，揭示抑制HCV复制的关键步骤。

   HCV病毒非结构蛋白NS4B对重塑宿主细胞膜，形成病毒复制复合体具有关键作用。英国南安普敦大学本科生主导的最新研究发现其中的“主角”是NS4B蛋白AH2两性螺旋片段，揭示抑制HCV复制的关键步骤。

    HCV病毒非结构蛋白NS4B对重塑宿主细胞膜，形成病毒复制复合体具有关键作用。英国南安普敦大学本科生主导的最新研究发现其中的关键步骤。了解这一关键步骤之后，研究人员希望通过抑制相关的状态改变开发潜在的HCV治疗药物，为全球大约1.7亿HCV携带者/患者带来新希望。

  当HCV感染细胞，病毒会通过跨膜蛋白NS4B来形成一个富含脂质的“膜网结构”。HCV在“膜网结构”反应中心进行复制时可以免受宿主细胞抗病毒防御机制清楚。NS4B中的AH2两性螺旋片段是重塑脂膜以形成膜网结构的关键成分，不过具体机制还不完全清楚。

   南安普顿大学研究人员使用核磁共振普联合分子动力学技术，发现AH2与带负电的脂膜相互作用使脂膜更具延展性。AH2促进脂双层膜内负电荷磷脂分子聚集，减少脂双层压力，有利于脂膜重构，对反应中心的形成十分重要。进一步研究发现脂双层中负电荷磷脂分子的出现似乎能促进AH2解离，揭示磷脂分子募集对调节NS蛋白相互作用关系具有潜在作用。当研究人员给细胞膜导入无电荷脂质时，AH2有不一样的表现，即形成更大复合体，减少细胞膜变形。这一现象被认为对膜网结构形成的早期步骤具有重要作用。

    本研究共同作者Phil Williamson博士说：“现在开始我们在分子水平明白HCV病毒是如何‘劫持’宿主细胞膜来帮助其复制的，我们可以利用这一信息来发现HCV及类似病毒靶向治疗的新位点。”

    南安普顿大学医学博士Chris McCormick补充道：“这一发现为理解膜网结构内磷脂成分如何帮助推动脂膜重构提供重要引导。现在对我们来说，如何使用相同的跨学科手段来研究这一活性与被感染细胞内其他成熟过程事件的联系是一种挑战。”

备注：本文作者黄德平，首发于生物探索

Interaction between the NS4B amphipathic helix, AH2, and charged lipid headgroups alters membrane morphology and AH2 oligomeric state — Implications for the Hepatitis C virus life cycle

Abstract

The non-structural protein 4B (NS4B) from Hepatitis C virus (HCV) plays a pivotal role in the remodelling of the host cell's membranes, required for the formation of the viral replication complex where genome synthesis occurs. NS4B is an integral membrane protein that possesses a number of domains vital for viral replication. Structural and biophysical studies have revealed that one of these, the second amphipathic N-terminal helix (AH2), plays a key role in these remodelling events. However, there is still limited understanding of the mechanism through which AH2 promotes these changes. Here we report on solid-state NMR and molecular dynamics studies that demonstrate that AH2 promotes the clustering of negatively charged lipids within the bilayer, a process that reduces the strain within the bilayer facilitating the remodelling of the lipid bilayer. Furthermore, the presence of negatively charged lipids within the bilayer appears to promote the disassociation of AH2 oligomers, highlighting a potential role for lipid recruitment in regulating NS protein interactions.