丁广进：民间版2017中国生命科学十大进展

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按：过去的一年，中国生命科学领域产出了许多高质量的研究成果，《2018，拥抱时代，拥抱生命科学》一文中已有部分总结，这里不再赘述。不知从何时起，国内出现了各种“十大”评选，近两年中国科协生命科学学会联合体组织的18个成员学会每年也会推出“中国生命科学领域十大进展”，再加上每年年底Nature评选的“十大科技人物”与Science评选的“十大科技进展”事件，每到岁末年初这些评选结果发布，都会引来众多关注与评论。BioArt也未能免俗，继去年推出2016年度“中国生命科学十大进展”（BioArt推选出2016年度“中国生命科学十大进展”丨岁末巨献）之后，今年，我们听取了更多海内外专家的评审意见，推出了2017年度“中国生命科学十大进展”。本次评选总共邀请超过50位活跃在一线的科学家以及众多知名学术期刊的主编或编辑参与（每人选择10项），其中结构生物学相关研究与植物学相关研究另外组织了专家单独评选（每人选3项）。回收有效选票后，BioArt编辑部经过综合讨论评定，最终选出了“十大”名单以及“十大”提名名单。名单中的许多成果都是历经世界范围的激烈竞争脱颖而出的，具有较高的创新性与前沿性，能够充分展现和代表国内生命科学当前诸多领域的最新成果。

2017 生命科学十大进展排名不分先后

1细胞感知葡萄糖水平变化的分子机制

项目主要完成人：林圣彩（厦门大学生命科学学院）

葡萄糖是生物体最基本的能量来源，其水平直接调控着机体的代谢状态。葡萄糖水平下降会引起代谢调节的核心激酶AMPK的激活，后者再通过调控一系列信号通路来维持代谢平衡。然而，这其中的机制在过去很长一段时间内主要被认为是由AMP升高所导致的。本项研究中，研究人员发现，在葡萄糖缺乏时AMPK的激活并不依赖依赖AMP的升高，而是通过糖酵解途径中的代谢酶——醛缩酶，感应中间代谢产物果糖-1,6-二磷酸，再通过由该实验室过去几年里发现的溶酶体途径激活AMPK。这一重要发现不仅解决了葡萄糖水平调控代谢状态这一基本问题，也打破了当细胞处于饥饿状态下“AMPK的激活依赖于AMP浓度的变化”的传统认知。同时，该研究把葡萄糖水平从单一的能量信号升华成一种代谢状态信号，是代谢调控领域的一次重大革新。相关研究成果于2017年8月发表在Nature杂志上。论文发表后，Reuben J. Shaw在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表题为“AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis”的综述，对上述成果进行了高度评价。此外，2017年林圣彩教授还应邀与DG Hardie在Cell Metabolism上发表了题为“AMPK - sensing glucose as well as cellular energy status”的综述文章。（林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】丨BioArt特别推荐）

2酵母人工染色体合成

项目主要完成人：元英进（天津大学）、戴俊彪（清华大学）、杨焕明（深圳华大基因研究院）

基因组设计合成是对基因组进行全新设计和从头构建，能够按需塑造生命，开启从非生命物质向生命物质转化的大门，推动生命科学研究由理解生命到创造生命。基因组设计合成提供了深化理解生命进化、基因组与功能关系等基础科学问题的新思路。然而，基因组合成面临长染色体难以精准合成、合成染色体导致细胞失活等难题。天津大学元英进、深圳华大基因研究院杨焕明、清华大学戴俊彪等团队联合，经过5年多的探索，完成了4条酿酒酵母长染色体的化学全合成：创建了基因组缺陷靶点快速定位方法和多靶点片段共转化精确修复技术，解决了化学合成长染色体导致细胞失活的难题，实现了长染色体合成序列与设计序列的完全匹配。创建了多级模块化和并行式染色体合成策略，实现了由小分子核苷酸到真核长染色体的快速定制合成。该成果于2017年3月以长文形式发表4篇Science论文，引起国内外专家和媒体的极大关注，被Science、Nature、Nature Biotechnology、Nature Reviews Genetics、Molecular Cell等期刊发表专文高度评价。（4篇Science报道合成生物学重大进展丨BioArt聚焦）

3哺乳动物着床前胚胎染色体三维结构重编程

项目主要完成人：颉伟（清华大学）、刘江（中科院北京基因组研究所）、黄行许（上海科技大学）

表观遗传学信息在早期胚胎发育中是否被遗传，以及如果被遗传的话，其遗传规律和机制为何，一直都是生物学里的核心问题。随着新的高通组学技术发展，近年来对这一问题从不同层面有了较深入的研究。高等生物的DNA复制、基因转录都是在细胞核的三维空间中完成，细胞核的三维空间和基因组结构对相关的生物功能影响很大。其中一个重要的生物学问题是配子、合子和早期胚胎发育过程中，基因组的三维结构是什么样的、以及与发育的关系如何。来自清华大学生命科学学院颉伟研究组和中科院北京基因组研究所刘江研究组（上海科技大学黄行许教授为共同通讯作者）分别在Nature杂志和Cell杂志发表研究论文，系统报道了哺乳动物染色体三维结构在着床前胚胎发育过程中的动态重编程过程。两篇文章均很好地描述了配子、合子和早期胚胎细胞的三维基因组结构特点，为研究者认识早期胚胎中真实的立体的基因组结构做了良好的铺垫，也为研究者解释早期胚胎发育中精细调控提供了重要的调控模式。（颉伟/刘江组背靠背在Nature和Cell报道哺乳动物着床前胚胎染色体三维结构重编程【专家点评】丨BioArt特别推荐）

4人Piwi基因突变致男性不育的分子机理

项目主要完成人：刘默芳（中科院上海生化与细胞所）、施惠娟（上海市计划生育科学研究所）

piRNA是近年来在动物生殖细胞中发现的一类非编码小分子RNA，它可以与PIWI蛋白相互结合形成PIWI/piRNA“机器”，在动物生殖细胞发育分化过程中发挥重要作用。在小鼠中敲除Piwi基因致雄性不育，但对雌性个体的生育则无明显影响。人基因组编码的4个PIWI蛋白均在睾丸组织高表达，然而长久以来关于PIWI蛋白在人类精子发生中的功能和作用机制还未见任何报道，对Piwi基因突变在男性不育症发生中的作用也并不清楚。来自中科院生化与细胞研究所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作的研究成果首次发现了人类Piwi基因突变可导致男性不育，深入揭示了其致病机理，并为相关男性不育症的精准医疗提供了理论基础和方法策略。相关工作于2017年5月发表在Cell杂志上。（【专家点评】刘默芳组Cell首次揭示Piwi突变导致男性不育的分子机理丨BioArt特别推荐）

5神经肽介导的胶质细胞-神经元信号与衰老调控

项目主要完成人：蔡时青（中科院上海神经科学研究所）

大部分人的行为和认知功能会随着衰老逐渐退化，然而也有一些人在耄耋之年仍能保持较好的活力。这种现象给研究人员带来了一些启示，研究个体之间衰老速度差异的遗传基础将为抗衰老提供重要线索，但相关研究还未见报道。来自中科院上海神经科学研究所蔡时青课题组的工作首次揭示了个体之间衰老速度差异的遗传基础，发现一条新的信号通路调控动物衰老，阐明了神经肽介导的胶质细胞-神经元信号在衰老速度调控中的重要作用，是近年来衰老领域取得的重要突破。该工作从个体差异出发为抗衰老研究提供了一个全新视角，后续研究进一步解析个体之间衰老差异将帮助我们系统地理解健康衰老的调控机制。此外，本研究还做出了与现有衰老进化理论不同的新的发现，即衰老受新基因出现、自然选择和不同遗传位点之间的相互作用的影响，为衰老的进化提供新的认识。相关工作于2017年11月以长文形式（Article）在Nature杂志上发表。（Nature长文报道中国学者发现新的衰老调控信号通路——附董梦秋评论）

6中背侧丘脑-前额叶皮层神经环路介导的“胜利者效应”

项目主要完成人：胡海岚（浙江大学）

先前的胜利经历，会让以后的胜利变得更加容易，这是心理学中的“胜利者效应”。那么这其中有什么样的神经生物学基础？浙江大学胡海岚研究团队采用测试小鼠社会竞争的行为学范式：钻管测试和热源争夺测试，并结合在体多通道电生理记录，光遗传学、药理遗传学调控，以及在体神经可塑性记录和光诱导突触长时程性增强、减弱等前沿神经生物学研究手段，阐明了前额叶皮层调控社会竞争中输赢的机制，并发现中背侧丘脑-前额叶皮层这一神经环路介导“胜利者效应”，首次明确了哺乳动物大脑中“胜利者效应”的神经环路，并且发现了“胜利者效应”在不同行为学范式中的迁移效应。相关工作于2017年7月份以长文形式（Research Article）发表在Science杂志上。

7调控花粉管细胞完整性与精细胞释放的分子机制

项目主要完成人：瞿礼嘉（北京大学）

被子植物的有性生殖过程会经历几个重要的过程，其中关于花粉管细胞的完整性以及花粉管如何在适当的地方、适当的时间发生爆炸从而释放精细胞的过程中的分子机理长期没有得到很好的解释。北京大学瞿礼嘉课题组在前期的基础上鉴定到了两个花粉管质膜上的受体BUPS1/2与之前报道的受体ANX1/2形成异源受体复合物，随后又鉴定了两个富含半胱氨酸的小肽RALF4/19。从分子机制上讲，在花粉管抵达胚囊之前的生长过程中，花粉管膜上的BUPS-ANX受体复合体接收到花粉管自己分泌的小肽信号RALF4/19，维持花粉管细胞的完整性；当花粉管到达胚囊后，雌方分泌的小肽信号RALF34竞争性取代掉原先结合在BUPS-ANX受体复合体上的信号RALF4/19，从而促使花粉管发生破裂、释放出精细胞，为双受精做好准备。这一新的花粉管爆炸分子机制的发现将人们在分子水平对被子植物的有性生殖调控过程的理解又往前推进了一大步。相关工作于2017年12月在Science杂志上发表。

8水稻广谱抗稻瘟病的分子机理

项目主要完成人：陈学伟（四川农业大学）

水稻是人类最重要的粮食作物，然而稻瘟病常年肆虐我国及世界上各个稻区，能引起水稻大幅度减产甚至绝收，是水稻生产上的最重要病害，也是全球粮食安全的重大隐患。因此提高水稻对稻瘟菌的持久广谱抗性一直以来都是水稻抗病育种工作的难点问题。虽然人类在长期的农业生产中选择出少量具有广谱抗性的水稻材料，然而这类抗性背后的作用机制一直不清楚。四川农业大学陈学伟教授领导的研究组通过大数据分析与遗传、生化、病理等实验方法和技术手段相结合，挖掘了对稻瘟病的新型广谱高抗的水稻遗传资源，发现了编码C2H2类转录因子的基因Bsr-d1的启动子自然变异后对稻瘟病具有广谱持久的抗病性，阐明了新型广谱持久抗病的分子机理。该研究为水稻稻瘟病广谱抗病育种提供了重大理论和应用基础，也为小麦、玉米等粮食作物相关新型抗病机理的研究和应用提供了重要借鉴。相关工作于2017年6月发表在Cell杂志上。（川农首篇Cell论文聚焦水稻广谱抗稻瘟病研究【专家点评】丨BioArt特别推荐）

9首个完整藻胆体的冷冻电镜三维结构

项目主要完成人：隋森芳、孙珊（清华大学）

光合作用是地球上的生物赖以生存的基础。为了获取更多的光能，生物体发展出了多种捕光蛋白系统。其中存在于蓝藻和红藻中的藻胆体是迄今已知的最大的捕光蛋白复合物，它位于膜表面，并与位于膜中的光和反应中心结合，能将吸收的太阳光以极高的效率传递给光合反应中心以便进一步转化为有机物并释放氧气。这个巨大的超分子复合体的组装机制和光能在其中的传递机制一直是光合作用研究领域的前沿热点问题。在该研究中，隋森芳教授研究组攻克了藻胆体在冷冻制样时盐浓度高、稳定性差、具有优势取向等难题，获得了近原子分辨率的冷冻电镜结构，其中整体结构分辨率为3.5 Å，核心区域分辨率达到3.2 Å。这是第一个完整藻胆体的近原子分辨率的三维结构，也是迄今为止报道过的分辨率高于4 Å的最大的蛋白复合体结构，该复合体理论分子量为16.8MDa，包含862个蛋白亚基。这个工作第一次解析出了所有连接蛋白在功能组装状态下的结构，包括4个核内连接蛋白，16个核杆连接蛋白、52个杆连接蛋白的结构，第一次观察到这些连接蛋白有序地形成了超分子复合体的结构骨架，为色素蛋白的精密组装及高效率的能量传递提供了结构基础。还值得一提的是该工作第一次确定了藻胆体中全部2048个色素的整体排布，并推测出了多条新的能量传递途径，为进一步理解藻胆体内的能量传递机制提供了坚实的基础。相关工作于2017年10月以长文形式（Article）发表在Nature杂志上。

10真核生物电压门控钠离子通道冷冻电镜结构

项目主要完成人：颜宁（清华大学）

由于钠离子通道的异常会导致诸如痛觉失常、癫痫、心率失常等一系列神经和心血管疾病，并且很多已知的包括蝎毒、蛇毒、河鲀毒素在内的生物毒素以及临床上广泛应用的麻醉剂等小分子均通过直接作用于钠通道发挥作用。因此，钠通道是诸多国际大制药公司研究的重要靶点，其结构为学术界和制药界共同关注。清华大学颜宁课题组的研究首次报道了真核生物电压门控钠离子通道（命名为NavPaS，来源于美洲蟑螂）以及带有辅助性亚基的可能处于激活态的真核生物电压门控钠离子通道复合物Nav1.4-β1冷冻电镜结构（来源于电鳗），前者整体分辨率3.8Å，后者整体分辨率达到4.0 Å，中心区域分辨率在3.5 Å左右。上述成果是颜宁课题组十年来一直致力于研究电压门控离子通道系列成果的集大成，为理解真核电压门控离子通道的结构与功能提供了重要基础，是电压门控离子通道的结构与机理研究领域的一个重要突破。相关工作于2017年2月与7月分别发表在Science和Cell杂志上。（颜宁组Cell报道电鳗NaV1.4-β1复合体近原子分辨率结构丨BioArt特别推荐）

2017生命科学十大提名成果排名不分先后

1 建立具有胚内和胚外发育潜能的新型多能干细胞

Yang, Y., Liu, B., Xu, J., Wang, J., Wu, J., Shi, C., Xu, Y., Dong, J., Wang, C., Lai, W., Zhu, J., Xiong, L., Zhu, D., Li, X., Yang, W., Yamauchi, T., Sugawara, A., Li, Z., Sun, F., Li, X., Li, C., He, A., Du, Y., Wang, T., Zhao, C., Li, H., Chi, X., Zhang, H., Liu, Y., Li, C., Duo, S., Yin, M., Shen, H., Belmonte, J. C. I., and Deng, H. (2017) Derivation of Pluripotent Stem Cells with In Vivo Embryonic and Extraembryonic Potency. Cell 169, 243-257（北京大学邓宏魁，Salk生物研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte，北京大学人民医院沈浣）

2 痒觉信息传递的神经环路

Mu, D., Deng, J., Liu, K.-F., Wu, Z.-Y., Shi, Y.-F., Guo, W.-M., Mao, Q.-Q., Liu, X.-J., Li, H., and Sun, Y.-G. (2017) A central neural circuit for itch sensation. Science 357, 695-698（中科院上海神经所孙衍刚）

3 肠道炎症致病机制

Wang, S., Xia, P., Chen, Y., Qu, Y., Xiong, Z., Ye, B., Du, Y., Tian, Y., Yin, Z., Xu, Z., and Fan, Z. (2017) Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation. Cell 171, 201-216（中科院生物物理所范祖森、王硕）

4 氨基酸感知和信号传导的机制

He, X. D., Gong, W., Zhang, J. N., Nie, J., Yao, C. F., Guo, F. S., ... Xu, Y. H., Xu, W.,& Zhao, S. M.(2017). Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals through Reversible Lysine Aminoacylations. Cell metabolism.（复旦大学赵世民、徐薇、徐彦辉）

5 PCL家族蛋白调控PRC2复合物在染色质上定位的机理

Li, H., Liefke, R., Jiang, J., Kurland, J. V., Tian, W., Deng, P., Zhang, W., He, Q., Patel, D. J., Bulyk, M. L., Shi, Y., and Wang, Z. (2017) Polycomb-like proteins link the PRC2 complex to CpG islands.Nature 549, 287-291（北京师范大学王占新）

6 细胞焦亡介导化疗药物产生毒副作用的机理

Wang, Y., Gao, W., Shi, X., Ding, J., Liu, W., He, H., Wang, K., and Shao, F. (2017) Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature 547, 99-103（NIBS邵峰）

7 脂肪酸作为碳源在植物-白粉病互作中的关键作用

Jiang, Y., Wang, W., Xie, Q., Liu, N., Liu, L., Wang, D., Zhang, X., Yang, C., Chen, X., Tang, D., andWang, E.(2017) Plants transfer lipids to sustain colonization by mutualistic mycorrhizal and parasitic fungi. Science356（中科院上海植生所王二涛）

8 持久广谱抗稻瘟病基因的克隆与功能研究

Deng, Y., Zhai, K., Xie, Z., Yang, D., Zhu, X., Liu, J., Wang, X., Qin, P., Yang, Y., Zhang, G., Li, Q., Zhang, J., Wu, S., Milazzo, J., Mao, B., Wang, E., Xie, H., Tharreau, D., and He, Z. (2017) Epigenetic regulation of antagonistic receptors confers rice blast resistance with yield balance. Science 355, 962-965（中科院上海植生所何祖华）

9 人源剪接体的原子分辨率结构

Zhang, X. F., Yan, C. Y., Hang, J., Finci, L. I., Lei, J. L., and Shi, Y. G. (2017) An Atomic Structure of the Human Spliceosome. Cell 169, 918-929（清华大学施一公）

10全长B型GPCR晶体结构

Zhang, H. N., Qiao, A. N., Yang, D. H., Yang, L. L., Dai, A. T., De Graaf, C., Reedtz-Runge, S., Dharmarajan, V., Zhang, H., Han, G. W., Grant, T. D., Sierra, R. G., Weierstall, U., Nelson, G., Liu, W., Wu, Y. H., Ma, L. M., Cai, X. Q., Lin, G. Y., Wu, X. A., Geng, Z., Dong, Y. H., Song, G. J., Griffin, P. R., Lau, J., Chrezov, V., Yang, H. Y., Hanson, M. A., Stevens, R. C., Zhao, Q., Jiang, H. L., Wang, M. W., and Wu, B. L. (2017) Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature546, 259-264（中科院上海药物所吴蓓丽、王明伟、蒋华良）

说明：原文原载于微信号BioArt，本次评选结果最终解释权归BioArt所有。