Nature Medicine&Science：广谱流感疫苗研发出现新进展

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一个国际研究团队8月24日在英国《自然·医学》杂志网络版上发表报告说，一种新型流感疫苗在动物实验中对不同流感病毒发挥了一定作用，有望在此基础上开发出通用流感疫苗。未来或许打一针，人们就可预防各类流感。

流感病毒会不断变异产生新的亚型，目前还无法接种一次疫苗就实现完全保护，需要隔一段时间接种新疫苗。而且，普通的季节性流感疫苗也无法对禽流感等动物传染到人身上的流感病毒发挥作用。

美国和日本研究人员利用纳米粒子技术研发了一种新型流感疫苗，它主要针对流感病毒表面的血凝素糖蛋白(HA)上一个特定部位发挥作用，这一部位的物质构成比较稳定，并不容易产生变异。理论上，这种疫苗能够预防大部分流感病毒。

实验鼠在接种这种疫苗后，可以完全预防一种流感病毒。雪貂在接种后，疫苗对另一种流感病毒也能发挥一定程度的作用，尽管效果并不完美，但还是让研究人员看到了开发通用流感疫苗的希望。

研究人员未来还需通过更深入的研究改善这种疫苗，并最终揭示相关抗体保护宿主对抗流感病毒的机制。

来源：新华网

同时在Science上也online了一篇文章，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们和强生旗下的詹森制药公司发现一种新方法，能够诱导机体生成抗体，防御各种亚型的流感病毒。这一重大进展加快了通用性流感疫苗的问世脚步。

过去十年，美国斯克里普斯研究所、詹森制药公司以及其他研究机构都有研究发现，一些受到流感感染的患者体内会生产一种“强壮抗体”，能够在同一点同一时间中和多种亚型的流感病毒。但是遗憾的是，这种广泛中和性抗体（bnAbs）非常罕见。

但是，这一具有诱惑性的抗体的存在，就已经大大引起了研究人员的注意，美国斯克里普斯研究所和詹森制药公司开始合作共同研发一种经过特别“设计”的通用型流感疫苗。

研究人员瞄准一个可能的目标：流感病毒表面的一种蛋白——血凝素（HA）。对流感病毒的命名模式为“HnNm”，其中H就代表血凝素蛋白，n代表血凝素的形态，共有18种；N代表另一种蛋白：神经氨酸酶。

血凝素具有免疫原性，作为病毒侵入宿主细胞的“开关”，能够引发免疫系统反应，合成抗体后中和流感病毒。HA茎部负责连接细胞和病毒，而且各亚型病毒的HA蛋白茎部结构相差甚微，一旦HA茎部发生基因突变，病毒就不能进入宿主细胞。所以，以HA茎部作为抗原产生的抗体有望中和多类型流感病毒。

中和各亚型流感病毒

为了实现这一预期，研发出中和HA的抗体，研究团体通过电子显微镜的成像技术和X射线晶体学对抗原结构进行分析，特别是 CR9114抗体匹配的抗原结构。研究人员首次参照HA晶体结构，人工合成抗原：剔除HA蛋白头部结构，通过改造稳定蛋白质的构象，且高仿中和位点。人工改造的HA茎部能够诱导抗体预期完美结合。

这份研究是科学家在流感疫苗研发过程中的重大突破，预示着研发通用型流感疫苗的研发方向正确，相关研究成果于8月24日在线发表于《Science》。

随后，科学家以啮齿动物和灵长类动物作为试验对象，检测了抗体对抗原的反应过程。他们发现，受到一种类型的抗原感染后，动物机体免疫系统会分泌抗体，这种抗体能够与很多亚型病毒的血凝素蛋白识别、结合，甚至是中和性H5N1病毒，最终中和病毒。这是关键性的证据。试验表明，由一种亚型病毒诱导产生的抗体，能够抵抗其他不同亚型的抗原。

研究团队最终的目标是在疫苗中包含经过设计改造的HA茎部，能够诱导机体内合成有效抵抗流感病毒的抗体，激发它们抵抗各种亚型的流感病毒。TSRI综合结构和计算生物学部门主管、结构生物学教授Ian Wilson表示，下一步研究计划是验证抗原的临床效果。距离，研发通用型疫苗的最终目标，尚且还有很多工作需要进行。

来源：生物探索

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A stable trimeric influenza hemagglutinin stem as a broadly protective immunogen

Antonietta Impagliazzo1,*,†, Fin Milder1,‡,§, Harmjan Kuipers1,‡,§, Michelle Wagner2,‡||, Xueyong Zhu3,‡, Ryan M. B. Hoffman3,‡, Ruud van Meersbergen1,§, Jeroen Huizingh1,§, Patrick Wanningen1,§, Johan Verspuij1,§, Martijn de Man1,§, Zhaoqing Ding2,||, Adrian Apetri1,†, Başak Kükrer1,†, Eveline Sneekes-Vriese1, Danuta Tomkiewicz1,†, Nick S. Laursen3,¶, Peter S. Lee3, Anna Zakrzewska1,§, Liesbeth Dekking1,§, Jeroen Tolboom1,§, Lisanne Tettero1,§, Sander van Meerten1,§, Wenli Yu3, Wouter Koudstaal1,†, Jaap Goudsmit1,†, Andrew B. Ward3, Wim Meijberg1,§, Ian A. Wilson3,*, Katarina Radošević1,#

The identification of human broadly neutralizing antibodies (bnAbs) targeting the hemagglutinin (HA) stem revitalized hopes of developing a universal influenza vaccine. Using a rational design and library approach, we engineered stable HA stem antigens (‘mini-HAs’) based on an H1 subtype sequence. Our most advanced candidate exhibits structural and bnAb binding properties comparable to full-length HA, completely protects mice in lethal heterologous and heterosubtypic challenge models, and reduces fever following sublethal challenge in cynomolgus monkeys. Antibodies elicited by this mini-HA in mice and nonhuman primates bind a wide range of HAs, compete with human bnAbs for HA stem binding, neutralize H5N1 viruses, and mediate antibody-dependent effector activity. These results provide proof-of-concept for design of HA stem mimics that elicit bnAbs against influenza A group 1 viruses.

http://www.sciencemag.org/conten ... 7-82b0-eaf7e2a9d726

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Hemagglutinin-stem nanoparticles generate heterosubtypic influenza protection

Hadi M Yassine, Jeffrey C Boyington, Patrick M McTamney,        Chih-Jen Wei, Masaru Kanekiyo, Wing-Pui Kong, John R Gallagher, Lingshu Wang,        Yi Zhang, M Gordon Joyce, Daniel Lingwood, Syed M Moin,        Hanne Andersen,        Yoshinobu Okuno, Srinivas S Rao, Audray K Harris, Peter D Kwong, John R Mascola, Gary J Nabel & Barney S Graham

The antibody response to influenza is primarily focused on the head region of the hemagglutinin (HA) glycoprotein, which in turn undergoes antigenic drift, thus necessitating annual updates of influenza vaccines. In contrast, the immunogenically subdominant stem region of HA is highly conserved and recognized by antibodies capable of binding multiple HA subtypes1, 2, 3, 4, 5, 6. Here we report the structure-based development of an H1 HA stem–only immunogen that confers heterosubtypic protection in mice and ferrets. Six iterative cycles of structure-based design (Gen1–Gen6) yielded successive H1 HA stabilized-stem (HA–SS) immunogens that lack the immunodominant head domain. Antigenic characterization, determination of two HA–SS crystal structures in complex with stem-specific monoclonal antibodies and cryo-electron microscopy analysis of HA–SS on ferritin nanoparticles (H1–SS–np) confirmed the preservation of key structural elements. Vaccination of mice and ferrets with H1–SS–np elicited broadly cross-reactive antibodies that completely protected mice and partially protected ferrets against lethal heterosubtypic H5N1 influenza virus challenge despite the absence of detectable H5N1 neutralizing activity in vitro. Passive transfer of immunoglobulin from H1–SS–np–immunized mice to naive mice conferred protection against H5N1 challenge, indicating that vaccine-elicited HA stem–specific antibodies can protect against diverse group 1 influenza strains.

http://www.nature.com/nm/journal ... 927.html#affil-auth