研究发现抗体基因重排对杀伤mers病毒有重要作用

Biodog

复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部、卫生部重点实验室应天雷课题组与美国国家过敏与传染病研究所疫苗研究中心周同庆课题组、美国国家癌症研究所等单位，经一年多的合作研究，阐明了对中东呼吸系统综合征冠状病毒具有极强杀伤力的候选药物“ｍ３３６抗体”工作机制，研究证实抗体的基因重排对杀伤ＭＥＲＳ病毒有重大作用。

    这一发现为研发更高效、更安全的抗体药物提供了重要的理论基础和指导方向。１５日，相关成果被国际权威期刊《自然·通讯》发表，引起学术界的广泛关注。

    “ｍ３３６抗体”是对ＭＥＲＳ病毒具有极强杀伤力的全人源单克隆抗体。研究人员通过分析ｍ３３６抗体和ＭＥＲＳ病毒蛋白结合后的复合物晶体结构，结果发现ｍ３３６抗体采用了一种与病毒天然受体极相似的方式与ＭＥＲＳ病毒紧密结合。该抗体在与ＭＥＲＳ病毒结合时，其结合面与病毒天然受体的重叠面积高达９０％以上。这一发现解释了ｍ３３６抗体为什么具有超强杀伤力的原因，也说明病毒若逃逸ｍ３３６抗体的结合，与人类细胞的结合活性会降低，因此病毒针对ｍ３３６这种高杀伤力抗体的逃逸突变很难发生。

    据应天雷介绍，虽然ｍ３３６是一种天然的“胚系”抗体，但它同时又对病毒有超强杀伤力，这是很罕见的。之前，科学家一直认为，体细胞发生高频突变是抗体发挥杀伤力的前提条件，即人类接触外界病源后，人类免疫系统的天然抗体会逐步发生高频突变，使抗体增加对病源的结合能力，从而增强抗体的杀伤力，这也是人类免疫系统对抗外来病毒入侵的一种重要保护机制。但ｍ３３６抗体并未发生高频突变，就直接对外来病毒产生超强杀伤力，这是什么原因呢？课题组通过分析６９个健康人的抗体组基因深度测序结果，发现少数健康人体内也有一些天然抗体，它们与ｍ３３６抗体所使用的基因片段完全相同，只有极少量把基因片段连起来的“连接基因”与ｍ３３６不同。进一步研究发现，恰恰是ｍ３３６抗体基因重排产生的独特的“连接基因”对杀伤ＭＥＲＳ病毒起到了至关重要的作用。

    论文的共同作者之一，我国研发出抗ＭＥＲＳ病毒候选药物的姜世勃教授介绍说，上述新机制说明，胚系抗体不需要过多的体细胞高频突变也可获得高杀伤力。更重要的意义在于，由于胚系抗体通常都具有更低的免疫原性和良好的成药性，因此研发出的抗体更容易大大提高对ＭＥＲＳ等新发传染病的防治效果。受新机制启发，复旦大学研究团队进一步开发了药效更强的改良型ｍ３３６抗体，并已申报国家专利。

bigben446

【标题】：Junctional and allele-specific residues are critical for MERS-CoV neutralization  by an exceptionally potent germline-like antibody
【作者】：Ying, T.; Prabakaran, P.; Du L (...)
【来源】：Nat Commun, 2015, 6, 8223
【摘要】：The MERS-CoV is an emerging virus, which already infected more than 1,300 humans  with high ( approximately 36%) mortality. Here, we show that m336, an exceptionally potent human anti-MERS-CoV antibody, is almost germline with only one somatic mutation in the heavy chain. The structure of Fab m336 in complex with the MERS-CoV receptor-binding domain reveals that its IGHV1-69-derived heavy chain provides more than 85% binding surface and that its epitope almost completely overlaps with the receptor-binding site. Analysis of antibodies from 69 healthy humans suggests an important role of the V(D)J recombination-generated junctional and allele-specific residues for achieving high affinity of binding at such low levels of somatic hypermutation. Our results also have important implications for development of vaccine immunogens based on the newly identified  m336 epitope as well as for elucidation of mechanisms of neutralization by m336-like antibodies and their elicitation in vivo.

rojjer

不知道抗体哪里来的哦，没有经过高频突变和亲和力成熟，太牛了吧。明天可以推送，题目最重要