Science：新中和HIV抗体产生策略，助推制定新的疫苗

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图片来自J.G. Jardine et al./Science (2016）。

一些HIV感染者天然地产生有效地中和很多快速发生突变的HIV毒株的抗体，而且科学家们正在努力开发出一种疫苗，这种疫苗能够诱导这些“广泛中和”抗体产生从而能够阻止HIV感染。

一种新兴疫苗策略涉及给人体免疫接种一系列作为免疫原的不同HIV工程蛋白从而教导免疫系统产生广泛中和HIV抗体。这种策略依赖于首个免疫原结合和激活被称作广泛中和抗体前体B细胞（broadly neutralizing antibody precursor B cell）的特殊细胞的能力，其中广泛中和抗体前体B细胞有潜力发育成产生广泛中和抗体的B细胞。

如今，在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）、国际艾滋病疫苗行动组织（International AIDS Vaccine Initiative，IAVI）和拉荷亚过敏症与免疫学研究所的研究人员发现广泛中和HIV抗体前体B细胞存在于大多人体内，并且描述设计一种能够结合前体B细胞的HIV疫苗免疫原。相关研究结果发表在2016年3月25日那期Science期刊上，论文标题为“HIV-1 broadly neutralizing antibody precursor B cells revealed by germline-targeting immunogen”。

论文共同通信作者、TSRI教授和主任William Schief说，“我们发现几乎任何人都有这些广泛中和抗体前体B细胞，而且一种精确设计的蛋白能够结合到这些有潜力发育成产生广泛中和抗体的B细胞的前体B细胞上，即便在来自其他免疫细胞的竞争下，也是如此。”

人体免疫系统含有由不同前体B细胞组成的大型细胞库，因此它能够对各种各样的病原体作出反应。但是这也意味着能够识别一种病毒表面上特异性特征的前体B细胞在总的B细胞库中非常罕见。

论文共同通信作者、拉荷亚过敏症与免疫学研究所教授Shane Crotty说，“疫苗开发者的挑战是确定一种免疫原是否能够以一种激活不同前体B细胞并让它们增殖和发挥作用的方式呈现一种特定的病毒表面特征。利用一种新技术，我们能够证实---在开展临床试验之前---大多数人确实拥有合适的前体B细胞结合到这种候选疫苗上。令人关注的是，蛋白设计是如此特异性以至于能够在上百万个细胞中找到一种合适的前体B细胞，这就证明这种新的疫苗策略是可行的。”

这项研究对一项已规划好的测试纳米颗粒形式HIV疫苗工程蛋白--- “六十聚体分子eOD-GT8（eOD-GT8 60mer）”---的临床试验提供令人鼓舞的认识。Schief说，“这项临床试验的目标是测试这种工程蛋白在人体引发所需免疫反应的安全性和能力，这种免疫反应看起来像是广泛中和抗体产生的开始。来自这项新研究的数据也在设计这种临床实验---包括参与者数量和分析方法---中发挥着重要作用。”

去年6月，来自TSRI、IAVI和洛克菲勒大学的研究人员报道了eOD-GT8在小鼠体内产生抗体反应，而且这些免疫反应表现出中和和抑制HIV所必需的一些特征。如果它也在人体中类似地发挥作用，那么进一步的强化免疫原（boost immunogen，即用于加强免疫的免疫原）则被认为是最终诱导能够阻断HIV感染的广泛中和抗体产生所需要的。

这项新研究也为研究人员提供一种方法评估其他的新疫苗蛋白是否能够结合到它们预期的前体B细胞上。这种方法是一种有价值的工具，可用于设计更加针对性地和更加有效地治疗AIDS的疫苗，从而能够在大型的、费时费钱的临床试验中开始测试之前审查靶向前体B细胞的免疫原。

通过研究健康志愿者捐献的血液，研究人员发现了能够产生“VRC01级别（VRC01-class）”抗体的B细胞，其中这类抗体识别HIV的一种至关重要的表面区域，或者说抗原决定簇。VRC01级别广泛中和抗体是一类从不同人体分离出来的以非常类似方式产生的抗体，因此人们已提出猜测：开始产生VRC01级别抗体的B细胞在不同人体中是非常相似的。eOD-GT8旨在结合这些前体B细胞以便启动抗HIV广泛中和抗体产生。

来源：生物谷

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HIV-1 broadly neutralizing antibody precursor B cells revealed by germline-targeting immunogen

Joseph G. Jardine1,2,3,*, Daniel W. Kulp1,2,3,*, Colin Havenar-Daughton3,4,*, Anita Sarkar2,3,5,*, Bryan Briney1,2,3,*, Devin Sok1,2,3,*, Fabian Sesterhenn1,†, June Ereño-Orbea6, Oleksandr Kalyuzhniy1,2,3, Isaiah Deresa3,4, Xiaozhen Hu1,3, Skye Spencer1,3, Meaghan Jones1,3, Erik Georgeson1,3, Yumiko Adachi1,2,3, Michael Kubitz1,2,3, Allan C. deCamp7, Jean-Philippe Julien2,3,5,6,8, Ian A. Wilson2,3,5,9, Dennis R. Burton1,2,3,10, Shane Crotty3,4,11,‡, William R. Schief

Induction of broadly neutralizing antibodies (bnAbs) is a major HIV vaccine goal. Germline-targeting immunogens aim to initiate bnAb induction by activating bnAb germline precursor B cells. Critical unmet challenges are to determine whether bnAb precursor naïve B cells bind germline-targeting immunogens and occur at sufficient frequency in humans for reliable vaccine responses. Using deep mutational scanning and multitarget optimization, we developed a germline-targeting immunogen (eOD-GT8) for diverse VRC01-class bnAbs. We then used the immunogen to isolate VRC01-class precursor naïve B cells from HIV-uninfected donors. Frequencies of true VRC01-class precursors, their structures, and their eOD-GT8 affinities support this immunogen as a candidate human vaccine prime. These methods could be applied to germline targeting for other classes of HIV bnAbs and for Abs to other pathogens.

http://science.sciencemag.org/content/351/6280/1458