【原创】HIV,病毒研究中的哥德巴赫猜想

marine0425030

本帖最后由 无烟煤 于 2010-2-15 13:20 编辑      

       自1981年被人类发现以来，艾滋病已经夺走了全球数以千万计人的生命。平均每天死于AIDS的人数接近非典总死亡人数的十倍。不但如此，HIV还以平均每小时感染六百人的速度继续在全球疯狂蔓延。人类1983年分离出了导致艾滋病的元凶--HIV，到今天27年过去了，为什么人类依然对艾滋病束手无策？为什么人类在对抗艾滋病的过程中屡战屡败？本文将通过分析HIV的特殊性做出解答，并以此为基础，展望艾滋病的治疗前景。

      每个人人生过程中都会面临来自各种疾病的威胁。其中有些疾病容易治愈，有些却是绝症。导致各种疾病痊愈难度不同的是致病原因和疾病本质的不同。一般来说，外因性的疾病比内因性的疾病容易治疗，细菌性的疾病比病毒性的疾病容易对付，急性传染病比慢性传染病容易对付。治疗传染性疾病，比如结核、流感，本质在于杀死致病微生物使机体康复。治疗内因性的疾病，比如哮喘、红斑狼疮、糖尿病，本质在于调整机体错误的机能，使之恢复正常。对于前者，我们只需要了解致病微生物的任何一个环节，并加以破坏，就可以达到目的。对于后者，我们则需要了解整个复杂的系统，并有相应的观测和治疗手段。这样一来，前者的难度就远远小于后者的难度。治疗病毒性的传染病，难度大于治疗细菌性的疾病。因为前者目标小，观测难度大，结构和生活史简短，作用靶标少，且变异性更大，容易耐药。治疗慢性传染疾病比治疗急性传染疾病技术难度大。前者的致病过程是机体和致病微生物的正规战，硬碰硬，导致慢性传染病的微生物本身有和免疫系统长期对抗的能力。后者的致病过程是突袭战，致病原本身无法真正对抗免疫系统，只是抢在免疫系统未完全反应过来前大量增值，以突袭战的方式打免疫系统一个措手不及。其治疗的本质是抢时间控制致病微生物的增值，并减少机体的损害程度，让免疫系统有时间最终消灭致病原。

      艾滋病是一种可致人死亡的慢性传染性疾病，按照前面的推算，其应对难度应小于内因性疾病，而高于急性传染性疾病和细菌性疾病。然而实际上，由于HIV的特殊性，其应对难度接近于内因性疾病，成为当之无愧的“超级癌症”。

      HIV的特殊性来自于它是一种侵染免疫系统的逆转录病毒。由于亿万年间与哺乳动物免疫系统间的无数次对抗，HIV已经形成了一整套逃脱、对抗和破坏免疫系统的方法，而其自身属于逆转录病毒，更使其天生拥有高度变异能力和将自身基因整合进宿主基因以逃脱免疫系统打击的基础。在已知的HIV逃脱免疫系统和药物打击的手段中，最重要的两种是HIV高度的变异性和HIV基因组能够潜伏进宿主基因。由于逆转录酶缺乏校对机制，逆转录科病毒普遍拥有高度的变异性。而作为对抗免疫系统的病毒，HIV更是将变异能力发挥到了极致。根据一些资料显示，一个HIV携带者所携带HIV毒株种类，就高达数万种之多。同时，在世界上流传的HIV各亚型之间可拥有高达百分之数十的碱基序列差异度。而且，即便有一半的碱基序列不同，也能保持功能不变。对比HIV的进化速度和人类进化速度，HIV几个小时的变异便可相当于人类数百年的进化。如果将HIV病毒每次变异看作一个寻找有利变异的运算过程，那么仅一名携带者体内HIV每天所发生的无数次复制就将使人类最强大的超级计算机黯然失色。拥有如此出色的变异能力，HIV能使免疫系统特异性免疫失效也就没有什么奇怪了。而更加雪上加霜的是，HIV基因组能够整合进宿主基因，在其处于不进行表达的潜伏状态，免疫系统和药物均不能发现和杀死病毒。

      面对这样一种（或者说一群更准确点？）特殊的致病微生物，我们能如何应对呢？目标是病人体内的病毒，我们能采取的似乎只有生化技术手段。HIV拥有强大的变异能力，我们很难有办法让免疫系统的反应速度跟得上它的变异速度。但我们能从以下几个方面努力，从静态的一面，寻找其性质、结构、依赖环境等方面的中不变且有异于正常细胞的部分，并加以破坏。从动态的方面，加强对HIV的各个过程，包括感染、致病、变异和耐药、潜伏和激活等过程的研究，从中找出HIV的弱点。如果能确切理解HIV的变异和耐药机理，也许我们可以找出办法和手段围剿病毒，使之逃不出如来佛的五指山。如果能确切理解HIV的潜伏和激活机理，也许我们可以有办法和手段让HIV永远沉睡，或是诱其激活并加以歼灭。除此之外，我们也可以同时使用多种手段联合打击HIV。这样，一株刚刚针对其中一种打击手段产生有效变异的毒株还来不及产生另外几种有效变异的毒株就已经面临死亡。而对于整合进宿主细胞基因组的HIV病毒，除非我们找到激活它或使之表达的技术，否则似乎没有办法将其清除掉。这也就意味着，也许我们需要让机体自身拥有永久性有效对抗HIV的能力，以应对处于潜伏期的病毒在将来的激活可能。

      使用药物对抗HIV病毒，由于HIV拥有强大变异能力，HIV将很快发展出耐药能力。为此，我们采用联合用药（也就是鸡尾酒疗法），同时用对多种药物对付HIV，从而有效杀灭HIV病毒，抑制其对人体的侵害。但是，由于以下两个原因，联合用药并不能彻底将HIV从人体清除。第一，HIV能够将自身基因整合进宿主基因，并在一段时期内不进行表达。第二，药物分子本身不能具体到每个HIV病毒的复制周期都百分之百被干扰到。一般传染性疾病，只要大部分致病微生物被药物杀死，免疫系统就可以将剩余的病原彻底清除掉，从而使机体痊愈。而HIV拥有逃脱体液免疫和细胞免疫的能力，即使药物将HIV病毒载量压制到很低的水平，免疫系统也无法应对剩余的病毒。这样一来，治愈艾滋病只有让机体本身拥有有效对抗HIV的能力。这就产生了治疗型疫苗和基因疗法两种思路。前者，通过诱导机体产生有效的细胞免疫或体液免疫让机体学会对抗HIV的能力。后者，更激进的方法，通过基因技术改造细胞功能，使之先天拥有对抗HIV的能力。

     首先阐述治疗型疫苗的原理和限制。一般疫苗的本质在于模拟病原来袭的情形（如同一场军事演习），让免疫系统产生特异性免疫，使之在致病微生物真正入侵的时候迅速作出反应，歼灭来袭者。其有效性基于免疫系统本身对致病微生物拥有抵抗能力。而治疗型疫苗，其本质在于诱导免疫系统针对致病微生物的弱点发起有效攻击，不被其绕过免疫系统的机制欺骗。针对HIV病毒研发治疗型疫苗，有几个地方存在难度。第一，HIV拥有强大的变异能力，如果仅采用单一方式，比如使机体产生一种中和抗体，来应对，那么HIV将迅速找到逃脱方法。第二，HIV在长期演化中进化出了许多绕过免疫系统的手段，比如HIV包膜表面刺突小间距大使抗体难以起作用，通过突触在免疫细胞之间直接传播逃避抗体打击等等。第三，由于HIV强大的变异能力，很难找到中和所有毒株的广谱抗体。并且，即使找到了，由于缺乏对免疫过程的了解和诱导手段，也没有办法让机体产生我们想要的广谱抗体。第四，虽然一些疫苗在其他动物身上取得了效果，并且有研究指出一些哺乳动物拥有对免疫缺陷病毒的抵抗力。但是，仍然不能排除HIV超越了哺乳动物免疫能力的可能。SIV的一些天然宿主不会发病，从其不能清除病毒等方面来看，也许仅仅是因为SIV和其宿主找到了一条共生的道路。第五，缺乏有效的实验模型，缺乏对这一类分子级别的入侵因子的强力观测研究手段。

     由于HIV的侵染对象特殊，其治疗型疫苗的诞生，有赖于观测研究手段的进步，有赖于对免疫系统，免疫应答过程、HIV对免疫系统的对抗和致病过程本身的透彻了解，有赖于对免疫过程进行调整的相关技术手段的进步。

     接下来阐述基因疗法。细胞本身无法识别和抵抗HIV这样的分子级入侵因子，但如果对我们HIV生活史中各个过程拥有了解，并导入基因使细胞拥有干扰其中某个过程的能力，就将使机体对HIV免疫。比如说，通过基因疗法使细胞产生干扰其融和、逆转录、进入细胞核、整合、激活和潜伏机制、表法、水解、组装、脱壳等过程的蛋白，或者修改自身HIV依赖的受体和蛋白，等等。

    基因疗法的前景有赖于对HIV生活史中各个过程的理解，有赖于基因技术的进步，有赖于人类对免疫系统的理解和相关技术（经过基因改造的细胞，一般会被免疫系统识别为异体物质，需要找到办法克服）。也许有一天，我们可以通过经过改造的HIV-2型病毒，将基因带进CD4+细胞，消灭高毒性的HIV-1型病毒。

    不管是治疗型疫苗，还是基因疗法，通过它们治疗艾滋病，不但对观测、研究、干预技术手段要求极高，并且都要求对免疫系统本身拥有高度理解（后者还有赖于基因技术的成熟），因此，其难度已经达到或接近内因性疾病。（但反过来说，对HIV这样一种以人类免疫细胞为平台的病毒的研究，又将很大程度上提升人们对基因和免疫系统的理解）一种药物从研发到上市，需要十年时间。一种治疗型疫苗的三个临床期，需要七年时间。历史上脊髓灰质炎疫苗的诞生，用了四十多年的时间。根据目前基因疗法所处的位置，以及人类对HIV和免疫系统的理解程度。人类能够治愈艾滋病时间大约在十五到三十年以后。不过，这也仅仅是根据目前医学进展所做的估计。医学上的许多进步，比如盘尼西林和异烟肼的发现，都是在没有预计到的情况发生的。所以，艾滋病的治愈时间，无人能够得出确切答案。

    雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。艾滋病作为一种能够侵犯免疫系统和神经系统、临床表现各异和危害严重的致死性疾病，已经在全世界造成了巨大破坏和恶劣影响。要解决这种世纪瘟疫，需要全世界人类引起重视，并携手对抗。最后，提醒两点，第一，HIV是一种已经和免疫系统对抗了亿万年的古老病毒，我们应该预计到它有多么复杂。第二，只有当政府介入时，市场才会为穷人服务。如果没有社会和国家的重视和介入，以利润为追逐方向的企业是不可能接过对抗HIV的重任的。

     IMAGINE A WORLD WITHOUT AIDS!

marine0425030

#1 2月13日所做的补充：
      人类通常用手术、疫苗和药物来对抗疾病。但HIV由于其自身的特殊性，导致这些常规做法失效。
HIV自身基因能够插入宿主基因，并保持沉默，这是其不能根治的根本原因。
有报道说发现某某蛋白能够识别染色体中的HIV基因，将其剪走或使其表达而被消灭。但鉴于这一目标的难度，我对报道的真实性和有效性持保留态度。

     另外，RNA干扰技术是有趣的技术。对于其未来在AIDS的研究和治疗中所扮演的角色，值得关注。
     世界上存在无数的病毒，这些病毒和它们的性质都有其必然性。
比如说，HIV的体外存活能力差，其根本原因就来自于它的传播途径不要求其进化出优秀的体外生存能力。
精液中一些物质、被激活的T细胞中的转录因子，能够大幅提高HIV的活性，这些特性也都来自于进化的需要，而非偶然产生。

     HIV应该是病毒所能够达到的最高峰。对抗HIV，需要探索出生物分子水平上更多的奥秘，以及HIV自身的各种秘密。期望有一天，人类能够找到干扰或破坏HIV各种过程的手段，并辅助机体有效对抗HIV。