科学家揭示基因型保守的结核分枝杆菌表型差异的遗传基础

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高度保守的基因型和差异显著的表型

结核病已连续两年超过 HIV 成为全球第一大传染病。据 WHO 结核年报报道，2015 年全球新增结核病例 1040 万，死亡 180 万。另外，目前全球约有三分之一人口 (约 20 亿) 为结核菌携带者，感染者中约 1 /10 的人最终会发展为活动性结核。结核分枝杆菌复合群（MTBC）是引发结核病的元凶，其成员在基因组序列上极为保守，一致性超过 99%，但是不同谱系的菌株在毒力、宿主适应性等方面存在较大表型差异，这可能是 MTBC 菌株与不同的宿主之间长期共进化的结果。长期的地理隔离导致了基因型隔离与遗传隔离，从而进一步造成 MTBC 表型的差异。为了揭示不同 MTBC 菌株致病性、宿主适应性等表型差异的遗传基础，探寻高度保守的 MTBC 基因型和多样化表型之间的联系，中国科学院北京基因组研究所基因组科学与信息重点实验室陈非研究组与首都医科大学附属北京胸科医院暨国家结核病临床实验室黄海荣研究组合作，选取了分属不同谱系（包括标准株 H37Ra、H37Rv、牛结核、卡介苗）、适应于不同宿主且表现出不同致病性的 12 株 MTBC 菌株，借助比较基因组学手段，全面揭示了导致 MTBC 宿主适应性、毒力和免疫原性差异的遗传基础。

科研人员通过对感染不同宿主的结核杆菌的比较分析，发现了三类只存在于人源菌株中的基因，包括 2 个烯酰辅酶 A 水合酶、5 个 PE/PPE 家族蛋白和 8 个 mce3 家族蛋白。这些基因中的绝大多数已被实验证明在结核毒力和免疫中发挥重要的作用，它们在动物源菌株中的特异性缺失极有可能导致结核杆菌宿主适应性差异。通过对 MTBC 毒力因子的分析发现 13 个只存在北京系中的 SNPs，它们很可能是导致北京系菌株毒力更强的原因之一；对实验室最常用的标准有毒株 H37Rv 与无毒株 H37Ra 的比较，发现 3 个可能导致 H37Ra 毒力减弱的突变位点，包括已被实验验证的 S219L (PhoP)、A219E (MazG) 和 1 个新发现的 I228M (EspK)；对动物源有毒株牛结核杆菌和弱毒株（卡介苗及田鼠分枝杆菌）的分析发现，RD1 区域的前 4 个基因而非传统观念所认为的整个 RD1 区可能是导致动物源结核杆菌毒力减弱的原因。通过对 MTBC 抗原决定簇的分析发现，北京系菌株特异缺失了 4 个抗原决定簇，它们的缺失可能导致北京系菌株的免疫逃逸，从而毒性更强。此外，不同宿主的结核杆菌在抗原决定簇上也存在差异，反映了不同宿主的结核杆菌与相应宿主之间特异的免疫反应。

该研究揭示了导致 MTBC 菌株表型差异的基因组突变，增强了对于 MTBC 基因组如此保守而表型差异如此显著的理解。此外，在整个 MTBC 范围内系统地比较基因组学研究为更好地理解 MTBC 的致病机制奠定了基础，为结核病的防治提供了新的检测靶标，进一步促进了针对结核病疫苗的研发。

该成果于 2017 年 3 月在线发表于《细胞与感染微生物学前沿》（Front. Cell. Infect. Microbiol.）期刊。该项研究得到中科院百人计划、中科院重点部署项目、重大传染病防治重大专项等资助。