Cell：新研究表明细菌可促进肺肿瘤产生

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在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员发现了肺肿瘤用来促进自身存活的一种新机制：它们改变肺部中的细菌群体，触发免疫系统产生一种炎症环境，进而有助于肿瘤细胞茁壮生长。他们发现经基因编程产生肺癌的小鼠中，在无细菌环境中培养的小鼠产生的肺肿瘤比正常条件下培养的小鼠要小得多。此外，他们通过用抗生素治疗这些在正常条件下培养的小鼠或阻断这些细菌激活的免疫细胞，能够极大地减少肺肿瘤的数量和大小。这些研究结果为开发新的肺癌治疗方法提出了几种可能的策略。相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.040。

论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任Tyler Jacks说，“这项研究直接将肺部中的细菌负荷与肺癌产生相关联在一起，并且为开发干扰和治疗肺癌的方法开辟了多种潜在途径。”

将细菌与癌症关联在一起

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，每年导致全球100多万人死亡。高达70％的肺癌患者也遭受着肺部细菌感染的并发症。在这项新的研究中，Jacks及其团队想要知道在肺部中发现的细菌群体是否与肺肿瘤产生之间存在着任何关联性。

为了探究这种潜在的关联性，这些研究人员研究了经过基因改造后表达癌基因Kras和缺乏肿瘤抑制基因p53的小鼠。这些小鼠通常会在几周内产生一种称为肺腺癌的肺癌。

小鼠（和人类）的肺部通常生长着许多无害的细菌。然而，Jacks团队发现在经基因改造后产生肺肿瘤的小鼠中，它们肺部中的细菌群体发生了巨大的变化：在整体上，这种细菌群体显著增加了，但是不同细菌种类的数量下降了。他们并没有精确地确定肺癌如何导致这些变化，但是他们猜测一种可能性在于肺肿瘤可能会阻塞气道并阻止细菌从肺部中清除。

这种细菌群体增加诱导称为γδT细胞的免疫细胞增殖并开始分泌称为细胞因子的炎性分子。这些分子，尤其是IL-17和IL-22，创造了一种促进肿瘤细胞生长和存活的环境。它们还刺激中性粒细胞---另一种释放促炎化学物质的免疫细胞---的活化，从而进一步增强了这种有利于肺肿瘤生长的环境。

论文第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所博士后研究员Chengcheng Jin说，“你能够把它想象成一种前馈循环（feed-forward loop），这种前馈循环形成一种进一步促进肿瘤生长的恶性循环。正在形成中的肺肿瘤劫持肺部中现存的免疫细胞，并通过一种依赖于局部细菌的机制来利用它们。”

然而，在无菌环境中出生和饲养的小鼠中，这种免疫反应并没有发生，并且它们产生的肺肿瘤要小得多。

阻止肿瘤生长

这些研究人员发现，当他们在肺肿瘤开始生长两到七周后用抗生素治疗这些在正常条件下培养的小鼠时，肺肿瘤缩小了大约50％。当他们给予这些小鼠阻断γδT细胞或阻断IL-17的药物时，肺肿瘤也会缩小。

这些研究人员认为，这些药物可能值得在人体中进行测试，这是因为当他们分析人肺肿瘤时，他们发现细菌信号的改变与这些患上肺癌的小鼠中的相类似。人肺瘤样品也具有异常高数量的γδT细胞。

Jin说，“如果我们能够开发出选择性阻断这些引起所有这些影响的细菌的方法，或者如果我们能够阻断激活γδT细胞或中和其下游致病因子的细胞因子，那么这些都可能成为潜在的治疗肺癌的新方法。”

许多这样的药物也已存在着，而且这些研究人员正在他们的小鼠模型中测试其中的一些药物，以便希望最终在人体中测试它们。这些研究人员还在确定哪些细菌菌株在肺肿瘤中升高，这样他们就能够尝试寻找能够选择性杀死这些细菌的抗生素。  


Chengcheng Jin et al. Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.040.