Scientific Reports：抗登革病毒感染新方法

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登革病毒（dengue virus）属于黄病毒科黄病毒属，是人类最主要的蚊媒病毒感染中的一种。登革病毒多引起无症状的隐性感染。发病患者的主要临床表现有登革热、登革出血热（DHF）以及登革热―休克综合征（DSS）。每年有近400万人感染登革病毒。目前超过100个国家发现登革病毒感染，造成显著健康问题和世界性的经济负担。


根据病毒包膜蛋白E的抗原性不同，登革病毒分为1～4个血清型。目前没有可针对所有四种血清型登革病毒提供全面保护的疫苗。病人在感染了其中一种血清型后再感染上不同血清型，更容易出现严重的疾病反应。这就是抗体依赖的增强作用（ADE）导致的。虽然某型登革病毒感染后产生的抗体能与所有型别的病毒起交叉反应，但不能起中和作用。这些异型抗体或亚中和浓度的抗体，能与病毒颗粒相结合形成病毒抗体复合物，并通过IgG的Fc受体（FcR）结合和进入细胞繁殖，引起单核-巨噬细胞感染。这些感染的细胞可以携带病毒播散，引起全身性的感染。同时，机体的免疫作用、病毒抗体复合物等内源性刺激物作用被感染的单核-巨噬细胞时，可以激活细胞释放大量的活性因子，引起弥漫性血管内凝血（DIC）、出血、休克等一系列病理过程。


目前，许多研究者都在研发不会引起ADE的登革病毒疫苗，然而传统的免疫技术通常不能制造出不结合到细胞表面Fc受体的抗体。一般认为，非结构蛋白NS1不能诱导ADE作用，所以用DNA重组技术制备非结构蛋白NS1亚单位疫苗或基因工程疫苗等可能具有一定的免疫保护效果。


近日美国宾夕法尼亚大学的研究人员在Scientific Reports发表最新研究成果，报道了一种新开发的抗病毒感染策略。通过给小鼠肌肉电击，将编码抗多型登革病毒中和抗体的质粒转染至胞内，这样就能够在小鼠体内产生中和抗体，并且消除ADE存在的可能性。这种不经抗原免疫而直接将编码抗体的质粒DNA免疫机体的途径被称为DMAb方法。DMAb是迅速生效的，能在给药一周之内保护动物。研究人员给老鼠注射DMAb后不到一周，再给予致死剂量登革热病毒，小鼠却完全免受疾病影响。DMAb带来的保护显著比需要数周或数月才能达到峰值效果的疫苗接种保护快速得多。





DMAb相比疫苗免疫和单抗治疗来说，DMAb成本较低，在体内快速产生大量中和性抗体，起到免疫和保护效果，但其安全性和持续记忆性受到质疑，因此这种DNA免疫治疗途径在抗感染疾病中具有一定的应用前景。



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Protection against dengue disease by synthetic nucleic acid antibody prophylaxis/immunotherapy

Seleeke Flingai,Emily M. Plummer,Ami Patel,Sujan Shresta,Janess M. Mendoza,Kate E. Broderick,Niranjan Y. Sardesai,Kar Muthumani& David B. Weiner

Abstract
Dengue virus (DENV) is the most important mosquito-borne viral infection in humans. In recent years, the number of cases and outbreaks has dramatically increased worldwide. While vaccines are being developed, none are currently available that provide balanced protection against all DENV serotypes. Advances in human antibody isolation have uncovered DENV neutralizing antibodies (nAbs) that are capable of preventing infection from multiple serotypes. Yet delivering monoclonal antibodies using conventional methods is impractical due to high costs. Engineering novel methods of delivering monoclonal antibodies could tip the scale in the fight against DENV. Here we demonstrate that simple intramuscular delivery by electroporation of synthetic DNA plasmids engineered to express modified human nAbs against multiple DENV serotypes confers protection against DENV disease and prevents antibody-dependent enhancement (ADE) of disease in mice. This synthetic nucleic acid antibody prophylaxis/immunotherapy approach may have important applications in the fight against infectious disease.

http://www.nature.com/articles/srep12616#additional-information