调侃Prion

晚风hit

作者：atfsu15   论坛早期资深研究Prion的专家，擅长诙谐
原帖：http://biosky.haotui.com/thread-8816-1-10.html


(一时兴起，胡言乱语，对于阅读此文使阅读者产生的情绪波动，作者概不负责 ）

Prion，一个简单的组合，中文却被译得五花八门：朊病毒、朊粒、朊毒体.......

它在那里？不知道。我们只知道编码它的基因我们都有，只要蛋白折叠正确，一切相安无事，一旦折叠错误，谁都会完蛋，反正治不好。区别，仅仅在于二级结构的helix和sheet比例的改变。

它是生物吗？大概不是，因为它没有核酸，只有一个蛋白；但大概也是，因为它可以利用“宿主”自身的蛋白扩增自我。

它是病毒吗？不好说，有时它能通过细菌滤器，当你把它的聚集体打散了，但这时它的致病能力却大大降低，虽然号称病死率100%，可是有的小鼠却一直到老死，都没有任何临床症状；有时它又大得吓人，你甚至可以用肉眼看见它的团块，这时它的致病性就很强了，接种的小鼠肯定没命。

它是传染病吗？谁也不敢说。它违反了中心法则，也破坏了科赫法则，你把小鼠的一种毒株注射给仓鼠，后者死了，你再把仓鼠的拿出来注射给小鼠，小鼠居然没事。羊的毒株大概传给了牛，才有了疯牛病，人吃了这个牛肉，才有了变异型克雅式病。可是谁都没听说人吃了羊肉得了病。所以到现在，它的学名还是可传播性海绵状脑病，谁也不敢改成“传染性”。但是，我们只能在BSL-2级以上的实验室看到它。

说错了，是它们。它们很多，在人身上就有家族型、散发型、变异型。那个该死的PRNP，一个核苷酸组合错了，你的子孙后代都跟着遭殃，而且，还成不同的家族：家族型克雅病、格-斯-斯综合征、致死性家族型失眠征。一旦有了这个病的家族，不仅自己遭殃，还殃及他人，没有这个变异的人，通过血液、消化道、淋巴，也能感染上。绝大多数时候你说不清是怎么感染的，什么时候感染的，所以临床上只好以“散发型克雅氏病”来表明人们的无奈。即使是这样，你也找不出一个临床上统一的症状，所以有了MM1、MM2、MV1、MV2、VV1......虽然蛋白就那么一条，可是拿蛋白酶K一消化，剩下的蛋白就是大小不一样，只好再分成 I 型和 II 型。

你怕它吗？谁不怕，美国有，加拿大有，英国有，日本有......看看那些打着“美国进口牛肉”、“日本福田牛”的牌子，我避之唯恐不及。除了在食品，它还可能存在于针头、手术器械，你要想干掉它，要么2个单位以上的氢氧化钠完全浸没2小时，要么134度以上、0.2兆帕以上高压2小时，有多少医院可以做到这个？你不怕下次一个拉个双眼皮就......?而且，因为你自己就有这个蛋白，你连免疫反应都没有。

我们搞不清到底我们体内为什么也要有这个蛋白，无数的研究，结果都是“与.......相关”，敲除了它，有的时候小鼠看不出怎样，有的时候小鼠有稍许不正常。难道我们编码这个蛋白就等着被感染？

也不是，高等动物都有它，可是有的就是不感染。同样是吃牛肉，猫发病了，成了猫海绵状脑病，水貂发病了，成了水貂海绵状脑病，可是狗就是不发病，吃的肉却比谁都多，所以幸运儿叫“Lucky dog”。同样是吃草，鹿发病了，成了慢性消耗病，可是马怎么就没事？它的胃比鹿大啊，哪次不撑爽，难道就像口蹄疫“传偶不传奇”那样有冥冥的注定？同样是吃饲料添加剂，牛病了，造成一个伏尸百万的屠杀，猪还活得好好的，呵呵，我可不敢说猪不发病意味着猪不带毒。

幸运的是，目前看来，Prion似乎并不走呼吸道传播。不过，谁知道，那些散发型克雅氏病怎么来的，谁说得清楚。

见过病人的脑吗？冻豆腐，雪魔芋，做好的片子拿到镜子下一看就起鸡皮疙瘩。而且每种毒株的病理特征还不一样，有的如银河，长长的星云带，遍布暗点；有的像土壤，坑坑洼洼，一个个小窟窿；有的......不像什么，就称作“花斑”。都是神经细胞死亡后的痕迹啊，想象在漫长的岁月里，脑子被逐步掏空的感觉。实在不能想象，就看冻豆腐的横截面，再撒上几滴酱油。

你想研究它？是个好主意，从1976年因为它的第一个诺贝尔奖到现在，突破者甚是了了，你有很多的机会。1997年，因为它的一个假说，再次捧回了诺贝尔奖，你有了学习的榜样。但是，你要赌上你的硕士、博士生涯，因为要等动物发病，你需要半年、一年，甚至更长。

所以，我只好端正心态，放下包袱，默默地祈祷，在与Prion亲密接触的每一天，不会被它“热情”地“邀请”去天堂报到。

晚风hit

继续：

呵呵，承蒙各位关注。
其实在这个坛子里真正做Prion的学生很少，因为Prion的特殊性，使对它的研究有别于其它病毒和传染病，无论是从原理还是技术上，与传统的病毒学研究交叉部分很少（分子生物学技术除外）。所以一门心思搞Prion的学生，往往无法了解病毒学研究的内容，而做病毒的学生，也不知道做Prion的人明白些什么。
这样一来做Prion的研究人员就成了特殊的群体。病毒种类虽多，但通融性强，而Prion太独立，有违经典，因此我到现在都只敢叫它Prion，而不敢说“朊病毒”。事实上国际上也没把它归入病毒行列，虽然JVI里面有Prion专项，但是各机构实际上都是把Prion划入特殊传染病范围（NIH把它划入持续性感染实验室），或者直接与阿尔滋海默、帕金森一起，归入神经病理学范畴。我的感觉是Prion属于蛋白质化学领域。
由于Prion的特点，实际上接触过它的学生在国内相当少，更多的是研究它的正常蛋白形式，而感染性材料还处于少量国家机构的“垄断”状态下。同时，由于其违背常理的特性，必须使用专门的区域来研究它，置备专用的仪器，严格控制其扩散，导致产生远超其它传染病的研究成本。
举个例子哈，一个完整的Prion实验室至少应该具备这些条件：
BSL-3实验室，可以同时操作动物源和人源毒株；
至少两个区，一个是诊断区，一个是研究区；
4部3级生物安全柜，诊断一部，细胞一部，核酸一部，生化一部，需要的话还得添加免疫组织化学区（治不好的病，为避免污染而导致误诊，必须严格分开）；
两台大型超离，一部为人毒，一部为动物毒，还得有小型超离，用于研究；
在有充足尸检样本条件下，具有N部-80冰箱和超低温冰箱；
数套“枪”（目前我手上是4套，用途不同，分开）；
与外界连接的细胞培养二氧化碳供给系统和液氮供给系统；
合理的实验室结构，一台大型高压系统，污染区送进样品，高压后从另一面洁净区取出。由于高压物品太多，最好采用固、液分别高压。最好的是实验室内部自动高压洗手池，一些液体进入水箱后定时高压排放，但这种东西太昂贵；
专用的2级以上动物实验区（只能自己养，不可运输）；
人员培训不算在内，唯一值得庆幸的是目前采用的个人防护措施还是BSL-2级，还不算特别憋闷。常规的PCR、qPCR、高速离心、超声波、电泳系统都是相对小的开支。

这些高昂代价使Prion研究又不得不仅在几家机构的“垄断”下进行。

晚风hit

继续：

凭两点我就喜欢Prion：
1、两个诺贝尔奖过后，还没搞清它是什么。
2、现行中文教科书关于它的描述内容七成是胡扯。

walkundersky:
瞄了一眼《分子病毒学》的阮病毒部分，唯一的论断是，“TSE的确诊只能通过脑组织检测进行”~  其余全是“似乎”、“但是”、“可能”、“大多认为”。。。对Prion学说“在超过25年的争论之后，TSE因子的本质仍是未解之谜”。

atfsu15:

“TSE的确诊只能通过脑组织检测进行”~  
It is wrong now

这个半年前写的吧，很多已经过时了，我自己就推翻了其中一些，没办法，更新比较快。

一种也许是人患疯牛病，我们称为新型变异型克雅病（nvCJD）的东西，可以通过扁桃体检出。其它的，现在从动物身上看，通过血液，脑脊液，尿以及一些内脏也能检出，但这些所谓的检出实际上目前只能对某些毒株有效。欧盟在2003年通过了五种检测办法，但现在没有一种投入实用状态，主要原因是成本太高。目前中国对Prion的检测，还停留在原始阶段，即尸检率尚达不到1%，更别说有临床特征时的检测了。
另外更正一下，是三个因为prion而获诺贝尔奖，有一个是2002年的物理奖。(后网友更正为化学奖：2002那个是化学奖，NMR解析PrP三级结构的，但现在已经退休。1997年的Prusiner好像也退休了。1976年的08年去世了。)

（关于感染）
放心，不大，只要你做了正规的防护，并且按规定灭活的话......当然这也和你做的毒株种类有关系，鼠源的不必担心，绝大多数做很长时间scrapie的人都有受伤经历，目前，包括我在内，还没人出现症状。而人源的就要当心点，起码市面上还无药可医。但还没有实验室感染的病例。
但有些国家设立了一些在孤岛上的感染研究中心，有没有意外死亡的情况，只好等几十年后揭秘了。

病毒所的猪

其实，我很喜欢prion，他的魅力在于打破了很多经典的法则。