人TIM分子结构及其与埃博拉病毒入侵的关系

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埃博拉病毒能够引起人类和灵长类动物发生病死率极高的埃博拉出血热，被世界卫生组织列为对人类危害最严重的烈性病毒之一。 2014年，一场突如其来的扎伊尔型埃博拉病毒疫情席卷了整个西非，导致了数万人感染和死亡。尽管从1976年首次爆发至今，埃博拉病毒已经引发了多次感染疫情，然而人们对其了解仍十分有限。最近一项研究报道了人T细胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain, hTIM)受体分子的晶体结构，并揭示了其在介导埃博拉病毒入侵中的作用。

相关研究论文：“埃博拉病毒入侵：人TIM分子的结构与结合PS的分子基础”，近期以封面文章发表于《科学通报》2015年第35期，由中国科学院微生物研究所高福研究员团队完成。

已有研究表明，人TIM分子能够促进包括埃博拉病毒在内的许多囊膜病毒的入侵。TIM家族成员结构相似：由远膜区的N端免疫球蛋白V区结构域(immunoglobulin variable (IgV)-like)、高度糖基化的黏蛋白样结构域(mucin-like domain)、跨膜区以及胞内区构成。人TIM分子介导的病毒入侵过程高度依赖于 其IgV结构域与病毒囊膜中磷脂酰丝氨酸(phosphotidylserine, PS)的特异性相互作用。人类TIM家族共有3个成员：hTIM-1, hTIM-3和hTIM-4。虽然相应的小鼠TIM分子的结构已经解析，但人TIM分子的IgV区结构特征及其识别PS的分子基础仍然未知。同时有研究表明，引起西非大规模埃博拉疫情爆发的2014-扎依尔-埃博拉病毒可能较其先前流行株具有更强的致病能力。但目前尚未有2014-扎依尔-埃博拉病毒利用人TIM分子入侵细胞及其与1976-扎依尔-埃博拉病毒的入侵能力比较的研究报道。

高福研究员团队所开展的这项研究工作，表明整合有1976-和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4分子入侵细胞，并且表现出相近的入侵效率。人TIM分子不与埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用，而是通过结合病毒囊膜中的PS分子而促进病毒感染。该项研究进一步解析了3种人TIM分子IgV结构域的高分辨率晶体结构以及hTIM-4分子与磷酸丝氨酸的复合物晶体结构，揭示出3种人TIM分子的PS结合槽具有各自不同的局部结构特征。由于这些局部特征在相应的小鼠同源分子中均未被观察到，因此很可能提示了人TIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此间亦各不相同的PS识别模式。

上述结构和功能数据丰富了我们对人TIM分子结合PS的分子基础的认识，将帮助我们更深入地了解埃博拉和相关囊膜病毒利用人TIM分子入侵细胞的分子机制

来源：中国科学杂志社

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埃博拉病毒入侵:人TIM分子的结构与结合PS的分子基础
王寒①, 齐建勋①, 刘宁宁①, 李燕①, 高俊②, 张廷虹①, 柴彦①, 高峰③, 张浩④, 李向东②, 叶昕①, 严景华①⑤, 逯光文⑥*, 高福①⑦⑧*
① 中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室, 北京 100101;
② 中国农业大学农业生物技术国家重点实验室, 北京 100193;
③ 中国科学院遗传与发育生物学研究所, 北京 100101;
④ 安徽大学生命科学院, 合肥 230039;
⑤ 中国科学院微生物研究所微生物生理与代谢工程重点实验室, 北京 100101;
⑥ 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室, 成都 610041;
⑦ 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所, 北京 102206;
⑧ 中国科学院北京生命科学研究院免疫与健康联合研究中心, 北京 100101

摘要
研究表明, 人T细胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain, hTIM)受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵. hTIM介导的病毒入侵过程高度依赖于位于受体分子胞外区远膜端的免疫球蛋白V区(immunoglobulin variable (IgV)-like)结构域与病毒囊膜中磷脂酰丝氨酸(phosphotidylserine, PS)的特异性相互作用. 人类TIM家族共有3个成员: hTIM-1, hTIM-3和hTIM-4. 虽然相应的小鼠TIM分子的结构已经解析, 但hTIM分子的IgV结构特征及其识别PS的分子基础仍然未知. 同时, 有研究表明, 引起西非大规模埃博拉疫情爆发的2014-扎依尔-埃博拉病毒可能较其先前流行株具有更强的致病能力. 但目前尚未有2014-扎依尔-埃博拉病毒利用hTIM分子入侵细胞及其与1976-扎依尔-埃博拉病毒的入侵能力比较的研究报道. 本研究证明了整合有1976-和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4入侵细胞, 并且表现出相近的入侵效率. 进一步证明了hTIM分子不与埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用, 而是通过结合病毒囊膜中的PS分子而促进病毒感染. 随后解析了3种hTIM分子IgV结构域的高分辨率晶体结构以及hTIM-4与磷酸丝氨酸的复合物晶体结构. 令人意外的是, 3种hTIM分子的PS结合槽呈现出各自不同的局部结构特征且在目前已解析结构的小鼠同源分子中均未被观察到. 这些结构特征很可能提示hTIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此间亦各不相同的PS识别模式. 上述结构和功能数据丰富了我们对hTIM结合PS的分子基础的认识, 从而将帮助我们更深入地了解埃博拉和相关囊膜病毒利用hTIM受体入侵细胞的分子机制.

http://csb.scichina.com:8080/CN/abstract/abstract519313.shtml#