流感疫苗及其“特效药”的论战

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   2015年1月下旬中国北方省份进入流感活动高峰期，国家卫计委也指出，全国流感和人感染H7N9疫情进入高发季节，防控形势不容乐观。
        2015年2月，WHO发布报告，认为目前全球的流感形势可以由一系列必须密切监测的发展趋势得到说明，并且列出了全球的流感形式现状。与此同时，WHO还发布了2015-16年北半球流感疫苗的组合建议。
       “科学媒介中心”微信将于本周分三期刊发相关系列文章，分别介绍流感疫苗及其“特效药”的论战，WHO针对全球流感疫情的情况介绍及WHO推荐的2015-16年北半球流感疫苗组合建议。
王大鹏 田恬 编译

1流感如期而至
       根据国家流感中心监测数据显示，2015年1月中下旬中国北方省份进入流感活动高峰期，本流行季节的峰值与往年冬春季峰值持平。而同期的南方省份流感活动呈上升趋势，低于往年冬春季峰值。参照往年流感的流行特点，随着气温进一步降低，到2月上旬，南方省份会逐渐进入冬季流感流行季节，北方省份将继续维持在流感高活动水平，在3月底将回到较低的水平。2015年1月国家卫生计生委疾控局会议上指出，当前全国流感和人感染H7N9疫情进入高发季节，鉴于元旦和春节人口流动性增大等因素，防控形势不容乐观。在刚刚结束的2014年中，11月份全国共报告9例人感染H7N9病例；进入12月以来，福建、上海各报告1例确诊病例，广东报告2例，浙江确诊4例。香港近期也通报确诊1例。
       禽流感在国外也受到关注，2015年2月4日，英国汉普郡的一个养鸡场中发生了“不严重”的H7菌株禽流感，其强度虽不如2014年11月在约克郡爆发的H5N8禽流感病毒，但是也引起了相关部门的重视。
2季节性流感的形成及其适应性
       流感病毒有很多种菌株，会在哺乳类动物和鸟类动物中流行，而季节性流感是多由各种流行病毒引起人际传播型病毒，每个冬季爆发。目前，导致季节性流感病毒的爆发有A型（甲型）和B型（乙型）两种， A型流感病毒包含两种病毒表面蛋白质分别是血凝素（haemagglutinin，H）与神经氨酸苷酶（neuraminidase，N）（如H1N1菌株）。这些蛋白质正是流感疫苗提供的保护性免疫的主要目标。
       季节性流感病毒主要爆发在最适宜病毒生存传播的低温季节，这使得病毒能够存活得更长，再加上低湿气影响，使传播变得更容易。由于大面积的复制率、高变异率以及流感病毒之间的杂交率（所谓的病毒重组率），新型病毒菌株发展迅速。由于这种新病毒对人体的影响与原有病毒的表现不同，所 以，原有的病毒免疫力并不能抵御新型病毒。
       流感通常通过已受感染人员的飞沫形式传播开来，或者通过咳嗽或打喷嚏的形式投入到空气中。病毒依附在鼻孔、喉咙以及肺部内的细胞或这些细胞的复制品。免疫反应由发烧、打寒颤、咳嗽、头痛、肌肉痛以及劳累等症状而触发，这通常发生在受到感染的2至7天内，之后会持续2至4天。
3如何应对流感路
       目前预防和治疗流感主要有流感疫苗和口服药物两种方法：一是疫苗，二是口服药物。
       流感疫苗主要有两种类型：注射型或喷雾剂型。由于注射疫苗包含一种未激活的“死亡”形式病毒或透明质酸（HA）病毒。这种疫苗推荐用于年龄大于65岁的人群、孕妇、医护人员及有慢性病史的人群。
       现有的喷雾剂型疫苗中包含弱化的活病毒，对于过去患过流感的人群而言，这种疫苗的有效性相对较弱，因为它需要局部感染来触发免疫机制。因此，目前这种疫苗的目标群体仅是年龄在2~4岁的儿童，或者在2~17岁的易受感染风险的人群。相对未活化的（注射性）疫苗，这种疫苗的免疫范围可能更宽。
       接受流感疫苗的约1%~2%的人群在注射疫苗的手臂上会感到疼痛，或者有轻微的流感症状或劳累症状。由免疫反应引起的这些症状在1~2天内会消退，注射疫苗实际上不可能会引起流感。
       在对抗流感的过程中，抗病毒药物（如奥司他韦（特敏福）与扎那米韦（Relenza）可有助于快速减轻流感症状，并将疾病持续时间缩短大约1天。奥司他韦适用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）；也适用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。同时不应将抗菌素用于治疗并不复杂的流感，因为抗菌素只对细菌有效，而对病毒无效。
4对流感疫苗的热议
       根据2015年2月英格兰公共卫生署（PublicHealth England）宣布的目前的流感疫苗对本季度流行毒株显示出低效性的结果，多名相关专家围绕疫苗的利弊展开讨论。
       以2015年早期在全世界很多国家盛行的流感病毒A(H3N2)为例，该病毒与过去一年的流感季节的主要病毒H3N2相比，其抗原性是不一样的。虽然每年引起人们流感的病毒有三大类：流感病毒A(H1N1)、流感病毒A(H3N2)以及流感病毒B。流感疫苗的设计也基本是为了给这三大类中的每一类病毒提供保护。但是，由于疫苗的准备时间要几个月，所以用于北半球流感疫苗的推荐方案在十月份和十一月份便提前于流感季节给出，即在每年的二月得到监管机构（例如，欧洲的医药机构）的审核的一两周之后制定。这样，2014年2月20日，世界卫生组织（WHO）宣布了推荐用于2014—2015年度北半球流感季节的流感病毒疫苗的成分。
       然而，至2015年早期在全世界很多国家盛行的流感病毒A(H3N2)与过去一年的流感季节的主要病毒H3N2相比，其抗原性已发生变异。这一新出现的病毒首先由WHO全球流感监测和响应系统检测发现，实际上，甚至在夏季月份，还不能确定这种新的抗原病毒是否会在北半球冬季（2014-2015）流感季节占主导。
       而同样是在疫苗的研发方面，WHO与其他科学家通常要提前在流感季节的前8个月左右预测出流行毒株的种类，待到疫苗的临床应用，就会出现病毒不匹配现象。而由于生产预防针剂需要时间，所以临时真对变异病毒改变菌株很困难。
       鉴于疫苗具有在研发方案的“预期性”和应用效果的“滞后性”的特点，部分专家对疫苗的实际应用效果并不乐观。
       对此，另一部分专家从其他方面对疫苗的益处给予肯定。
       其一，专家认为，试图预测每一年的季节流感病毒疫苗可能像在洛杉矶发生的杰克·鲍尔（JackBauer）追车事件：在有任何有交叉路口，逃犯有三种选择，鲍尔不能跟上，他并不知道最终的目的地，所以他必须去猜测最有可能性的拐角，也要将他有限的团队成员安排在最有可能围堵到逃犯的地方，来阻碍逃犯，这必然会在某种程度上证明命中率与失误率。而杰克真正需要做的是能够配置警员阻断每一条侧街道，迫使逃犯沿着路障等待他。
这也是我们希望疫苗产生的效果，是一种至少会对任何一种菌株的任意变种（可能是H3N2, H1N1, B或者甚至是H5N1或H7N9）发生反作用的疫苗。我们不见得会很接近那一目标，但是很多在病毒学、免疫学、结构生物学以及疫苗学上充满智慧的头脑都在努力致力于此。这是很艰苦的工作，在基础应用科学上，最终解决方案可能涉及来自不可预料方向结果，但是，在应对口蹄疫病毒的最近疫苗的发展与呼吸道合胞体病毒（初期格鲁布性喉头炎）案例中显示，我们可以在应对顽强的敌人上取得发展。
       其二，考虑到流感病毒动态的不可预测性，流感疫苗是目前我们所拥有的可以通过直接或间接方式抵抗死亡或住院治疗的最佳干涉介质。而且，疫苗的目的通常在于为三种或四种不同的菌株提供保护作用，这样，即便在某一年，疫苗菌株与流行毒株不匹配，疫苗还是可以给其它菌株提供保护作用。打预防针不是一种浪费，因为它保护了3—5种最常见的流行毒株，即使对其中一种不匹配，但它却能有效抵御其它毒株。
       其三，对流感的选择性免疫项目的关键是要看其长期影响，疫苗的益处应与本疫苗成本相比，成本效益很高。也就是说，从降低感冒事件而言（住院治疗与死亡事件）大大超过了疫苗的成本。从长期看来，虽然有些季度（如这个季度）某种毒株显示出了与流行毒株相比更低的活动率或较差的匹配度，但对长期成本的贡献是不容忽视的。
5对“达菲”药效的取舍
       预防并且治疗流感的“明星药品”奥司他韦（达菲）在全世界范围得以广泛应用，但是对于药物的疗效仍存在许多争议。
       2014年Cochrane协作组对奥司他韦（达菲，罗氏）和扎那米韦（乐感清，葛兰素史克）两种抗病毒药的临床试验数据进行了分析，报告发表于4月10日的《英国医学杂志》。报告指出，达菲在预防研究中能降低有症状流感的比例，在治疗研究中能缩短症状缓解所需时间；但该药也会导致恶心、呕吐，增加头痛、肾脏和精神方面综合征的风险；对减少并发症和减少病毒传播的证据有限。该报告对世界上许多国家储备达菲以预防流感大流行的做法提出了质疑。
       然而，针对达菲有效性方面疑议，Cochrane协作组和罗氏公司在一点上却提出了一致的意见，那就是应该在完整的数据上进行分析并得出结论。2015年研究人员JoannaDobson等收集所有由罗氏公司资助的公开发布及未发布的、随机、设有安慰剂对照的双盲试验数据及自然发生的流感样症状临床试验结果表明，达菲在用于治疗的过程中至少可以缓解流感引起的其中一种症状。研究人员还从数据库中收集了自2014年1月1日至2014年11月27日期间发布的达菲临床数据。同时，还对意向性感染、意向性治疗和药物的安全性进行了分析。研究人员采用加速失效时间模型，评估所有症状缓解所需时间，并以此作为首要的临床实验结果。研究人员还采用风险比值Mantel-Haenszel方法，评估了奥司他韦对流感并发症、住院率的影响及药物的安全性。
       上述研究结果表明，奥司他韦可以有效地缓解流感症状，并减少呼吸道并发症和住院率，但是易引起胃肠道系统的不良反应。
       可以看到，流感的控制是一项统筹、复杂的工作，既需要前瞻性的分析预测，也需要因“病”制宜的防治措施。疫苗是一种有效的预防手段，但流感病毒的变异加大了技术生产的难度，而达菲的抗病毒效果则受到争议。这一切都说明，人们仍然需要采取理性的、基于获益风险评估的综合模型，来面对流行性感冒这一项长期的挑战。
http://csmc.crisp.org.cn/html/kexueyiti/jiankangyuyiliao/wenzhang/1376.html