艾滋病疫苗与药物研究瞄准病毒最致命的“软肋”——融...

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艾滋病疫苗与药物研究瞄准病毒最致命的“软肋”——融合肽

包膜病毒感染细胞的第一步即病毒与靶细胞膜的融合，它由病毒包膜上的融合蛋白诱发，融合蛋白与受体分子相互作用后暴露出融合肽（Fusion Peptide），它伸向靶膜使两膜紧密接近后多肽周围的脂质分子进一步重排通过中间态最后发生融合，融合肽介导的膜融合过程在病毒感染与扩散过程中扮演着一个关键性的角色，大多数的包膜病毒，如流感病毒、麻疹病毒、SARS病毒、MERS‐CoV以及黄病毒（如Zika virus）等病毒均会利用其融合肽介导病毒感染。然而，正是由于融合肽所具有的这一特殊功能，在这些病毒中融合肽序列具有着高度的保守性，融合肽也因此成为了病毒最致命的“软肋”。特别是近年来，随着病毒融合蛋白结构的解析和与病毒入膜机制研究的深入，通过阻断病毒与靶细胞膜的融合从而抑制病毒进入细胞成为了抗病毒疫苗和药物研发的重点方向,主要表现在融合肽特异性单克隆抗体和多肽类病毒融合抑制剂的研究。

近日，Science期刊在线发表标题为“Fusion peptide of HIV-1 as a site of vulnerability to neutralizing antibody”的论文，论文的第一作者是美国国家卫生研究院过敏与传染病研究所下属疫苗研究中心的3位华人科学家，分别是孔瑞、许凯和周同庆。

  在这项研究中，研究人员首次研究了一名HIV感染者的血液以及其阻止病毒感染细胞的能力，通过研究发现该血液能很好地中和HIV，但是不能靶向作用于已知的广谱中和HIV抗体所能够结合的这种病毒表面上的任何脆弱位点。进一步研究人员从这种血液中分离出一种强大的抗体（VRC34.01），发现其靶点正是位于病毒的融合肽的一部分序列，它是由8个氨基酸组成的，该序列有助HIV与细胞融合从而感染该细胞。相比于HIV疫苗研究者已研究的HIV病毒上的其他位点，这种融合肽具有更加简单的结构。并且发现它结合这种融合肽和HIV包膜蛋白亚基gp120上的聚糖分子N88。

   随后研究人员还获得这种抗体结合到HIV上时的晶体并在原子水平上详细描述VRC34.01如何结合到HIV上，并且揭示出这种抗体通过结合一种关键的细胞表面分子来阻止这种病毒感染细胞。研究人员也报道免疫系统试图通过攻击这种融合肽阻止HIV感染细胞是很平常的。当他们筛查24名感染HIV的志愿者的血液时，他们发现来自其中的10人的血液样品靶向作用于类似于VRC34.01的结合位点。

   在此之前，艾滋病毒的融合肽没有被科学家视为疫苗设计的靶点。所以，此项发现的主要意义在于挖掘出艾滋病毒的一个“软肋”。以往的艾滋疫苗设计主要针对一些结构非常复杂的位点，设计难度很大，而融合肽的结构要简单很多，针对融合肽的疫苗设计有可能相对容易。该研究院在声明中说，艾滋疫苗研究的策略之一是通过免疫方法诱导出能有效针对重要靶点的中和抗体，然而由于艾滋病毒的多变性，这样的靶点很有限。该院科学家们在艾滋病毒上发现了一个新的位点，这个位点可以被免疫系统产生的抗体分子识别，从而可以作为疫苗研究的新靶点，科学家也发现了这种抗体的作用机制。鉴于此，该发现为艾滋疫苗的探索和研究打开了一条新的路径。