Cell：曹雪涛院士发文揭示I型干扰素诱导抗病毒基因的表达...

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I型干扰素介导的相关基因的表达（ISGs）对于抗病毒免疫反应具有重要的意义，IFN信号的紊乱会导致一系列感染性疾病以及炎症紊乱的发生。到目前为止，我们对IFNa介导的信号通路已经有了较为深入的了解，但IFNa是如何激活STAT的信号以及ISG的表达目前并不清楚。

除了磷酸化以及泛素化之外，蛋白质还存在其它一些少见的翻译后修饰类型，例如甲基化以及乙酰化等等。例如，NF-kB蛋白复合体中的RelA蛋白能够被甲基转移酶SETD6进行单甲基化修饰，进而抑制其转录调控的活性。然而，甲基化修饰对于IFNa的信号传递究竟又怎样的作用目前也并不清楚。



（图片来源：www.cell.com）

针对乙肝病毒染过程中IFNa是否存在甲基化修饰，以及其对抗病毒信号的影响，来自中国医学科学院的曹雪涛院士团队进行了深入研究，相关结果发表在最新一期的《Cell》杂志上。

首先，作者利用RNAi的手段对711个已知的表观遗传修饰调控元件进行筛选，发现其中SETD2（甲基转移酶的一种）在IFNa介导的抗病毒免疫反应中起着正向的调节作用。进一步，作者发现SETD2促进IFNa介导的抑制乙肝病毒复制的效应依赖于其甲基转移酶催化活性位点。

之后，作者发现SETD2能够通过其催化活性位点促进STAT1的活性，进而激活下游基因的表达。具体地，作者通过一系列生化试验证明SETD2能够对STAT1第525位的赖氨酸进行单甲基化修饰，这直接导致了STAT1的激活活性以及转录调控活性的激活。

综上，作者发现了甲基转移酶SETD2通过对STAT1进行甲基化修饰，调控IFNa介导的抗病毒基因的表达。
原文：
Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral ActivitySummary

Interferon-α (IFNα) signaling is essential for antiviral response via induction of IFN-stimulated genes (ISGs). Through a non-biased high-throughput RNAi screening of 711 known epigenetic modifiers in cellular models of IFNα-mediated inhibition of HBV replication, we identified methyltransferase SETD2 as a critical amplifier of IFNα-mediated antiviral immunity. Conditional knockout mice with hepatocyte-specific deletion of Setd2 exhibit enhanced HBV infection. Mechanistically, SETD2 directly mediates STAT1 methylation on lysine 525 via its methyltransferase activity, which reinforces IFN-activated STAT1 phosphorylation and antiviral cellular response. In addition, SETD2 selectively catalyzes the tri-methylation of H3K36 on promoters of some ISGs such as ISG15, leading to gene activation. Our study identifies STAT1 methylation on K525 catalyzed by the methyltransferase SETD2 as an essential signaling event for IFNα-dependent antiviral immunity and indicates potential of SETD2 in controlling viral infections.