微生物代谢物通过Ⅰ型干扰素预防流感！

乌龟

      8月4日，Science 杂志刊登了华盛顿大学医学院小儿科系Ashley L. Steed 等人的论文《微生物的代谢物——脱氨基酪氨酸通过Ⅰ型干扰素预防流感》。这项研究通过老鼠模型揭示了微生物的代谢物——脱氨基酪氨酸（DAT）通过Ⅰ型干扰素发信号的增多及肺的免疫病理损伤的减少来预防流感，也揭示了梭菌属的梭状芽胞杆菌产生DAT及DAT通过引发Ⅰ型干扰素发信号的扩增环来保护宿主的机制。该工作完善了对机体对抗致死感染的反应时，肠的微生物群特定部件产生远端效应的认识，也为预防流感提出了新的思路。脱氨基酪氨酸（DAT）是一个黄酮类的降解产物，它由一组在特定食物中浓缩的多酚粗提液混合物组成。另外，人体肠道细菌能从黄酮类和氨基酸的代谢中产生DAT。

      首先，他们构建了一组老鼠模型——与免疫相关的鸟嘌呤核苷三磷酸酶家族M成员1(Irgm1)不表达的老鼠（Irgm1-/-老鼠）。为证实Irgm1-/-老鼠的肺表达升高的Ⅰ型干扰素，他们做了许多实验（如图1）。Irgm1-/-鼠的肺的组织病理学分析与对照组相比，有更少的呼吸道表皮损伤和细胞凋亡。

  图1. Irgm1-/-老鼠升高了Ⅰ型干扰素表达且对流感有抵抗力

      接着，他们筛选了84例微生物相关代谢物的效果，使用一个有标记物的细胞系（有多种Ⅰ型干扰反应元件），鉴定出11个代谢物可再生地增加了标记物的活性，3个代谢物显示了剂量决定的在标记物的活性上的增加（如图2）。

图2. 一个微生物衍生的代谢物产生干扰素的活性

      然后，成组的老鼠无论有无抗生素预处理，在流感感染7天之前和贯穿感染的14天中给予200nM DAT。与先前的发现一致，抗生素处理的老鼠与无抗生素处理的老鼠比，显示出死亡率增加和重量丧失（如图3）。DAT处理鼠比对照鼠有更少的死亡率。

图3. DAT通过Ⅰ型干扰素发信号来抵御流感

      进一步，研究者在流感感染前用DAT预处理老鼠一周，然后在感染时中断处理，保护老鼠免于死亡的效果和对老鼠持续的处理相似，氯膦酸盐的处理彻底地废除了DAT和Irgm1-/-的保护（如图4）。

图4. DAT通过Ⅰ型干扰素的扩增来加强巨噬细胞Ⅰ型干扰素的释放

综上，这项工作揭示了DAT对Ⅰ型干扰素发信号的增强是通过IFNAR和STAT1的扩增来调节的，且预先的特定菌的定殖和一个黄酮类富集的饮食是调节抗流感免疫的关键。由于DAT引发了免疫系统的防护，这项工作也表明时机在全身免疫反应中的重要性。

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附文献全文！