【文献阅读】Zika Virus: Immunity and Vaccine Development

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背景介绍：
Zika病毒（ZIKV）是1947年从乌干达寨卡森林中发烧的恒河猴体内发现的（Dick et al。，1952）发现的非洲裔蚊子传播的黄病毒。尽管血清学证据表明宿主与寨卡病毒接触广泛（Wikan和Smith，2016），但人类ZIKV感染情况很少记录。在密克罗尼西亚联邦雅蒲（Yap）岛发生的2007年爆发事件中，ZIKV重大传染和疾病的潜力开始显现，当时的情况影响了岛屿上大约四分之三的人口。
ZIKV相关疾病被描述为以皮疹，发烧，结膜炎，关节痛和关节炎为特征的自限性轻度疾病（Duffyet al。，2009，Lanciotti et al。，2008）。接下来的一段时间里，寨卡病毒显著的爆发并没有出现，直到2013年在法属波利尼西亚的岛屿（Aubry等人。2015年， Lormeau等2014）出现大规模爆发，尽管在其间6年中，ZIKV在东南亚的出现了一系列的案例（Alera等，2015，Heang等，2012），但是并没有出现大规模的爆发情况。
这种疫情也有很高的发作率，临床数据显示了ZIKV感染与吉兰 - 巴里综合征发展之间的关联（Cao-Lormeau等，2016）。ZIKV传播在2014年之后继续在太平洋的多个岛屿上继续传播，后来寨卡病毒进入了南美洲（Campos et al。，2015，Lednicky et al。，2016，Zanluca et al。，2015）。到2016年夏天，西半球超过40个国家报道了寨卡病毒的爆发情况，通过美洲与基孔肯雅病毒相似的路径，入侵蚊子物种埃及伊蚊传播的局部获得性感染（Lessleret al。等等，2016）。出乎意料的是，除了吉兰 - 巴里综合征之外，美国的ZIKV流行病与孕妇感染的婴儿（包括小头症）有关的破坏性神经发育缺陷有关（Johanssonet al。，2016，Kleber de Oliveira等，2016） 。通过流行病学证据和从胎儿脑分离病毒，确定了ZIKV感染与小头症之间的因果联系（Rasmussen等，2016）; 这种病理生物学的一些重要特征已经在鼠模型中被建立起来了（Mysorekar和Diamond，2016）。性传播和在免疫特权部位（如眼睛和睾丸）中复制的能力也是ZIKV的独特性质，这些证据使得使感染的控制和治疗复杂化（ Brooks等，2016， D'Ortenzio et al。，2016， Jampol和Goldstein，2016年， Musso等人，2015， Ventura等人，2016）。



对ZIKV感染的先天免疫反应
黄病毒感染的先天免疫反应在免疫保护方面具有关键作用，正如缺乏先天免疫传感器，信号通路和效应分子的小鼠的易感性增强以及黄病毒用于规避这种控制的许多策略所证明的结果一样（Lazearet al。等等，2016，Quicke和Suthar，2013）。ZIKV感染刺激了限制感染的I型（α，β），II型（γ）和III型（λ）干扰素（IFN）和许多IFN刺激的基因（ISG）的产生（Bayer等，2016，Hamel等，2015，Quicke等，2016）。尽管在复制周期的早期阶段，ISG IFITM3以及IFITM1在较低程度上被证明能够抑制ZIKV（Savidis等人，2016），但是ZIKV刺激的ISG的活性和机制尚未报道。研究显示ZIKV的NS5聚合酶以蛋白酶体依赖性方式降解STAT2（ Grant等，2016），虽然机制在某些方面不同，但已经描述了用于DENV的类似的限制IFN信号的过程。这种免疫逃避机制的物种特异性可能有助于ZIKV不能强力复制并在免疫活性小鼠中引起疾病（ Mysorekar and Diamond，2016）。
ZIKV疫苗开发
疫苗是用于保护人类免受黄病毒，包括黄热病毒（YFV），蜱传脑炎病毒（TBEV），日本脑炎病毒（JEV）和DENV等困扰的重要药物（Beck和Barrett，2015，Guy and Jackson，2016，Halstead and Thomas，2011，Jarmer等，2014）。
这些先前的例子表明，开发安全和保护性的ZIKV疫苗是可行的。虽然ZIKV疫苗开发的目的是为了预防所有未感染者感染疾病，但ZIKV的独特发病机制和趋向性突出了引发能够保护母亲和胎儿的免疫应答的独特需求（Rasmussen等，2016，Tabata et al。 ，2016）。
中和抗体的引发与大多数现有黄病毒疫苗接种的保护相关（Piersonand Diamond，2014）。对于DENV，这种关系尚未明确，可能由于存在多种病毒血清型和ADE的潜力而复杂化。ZIKV作为单一血清型存在，简化了包含在疫苗候选者中的菌株选择和评估疫苗免疫原性的方法（Dowd等，2016）。使用多种抗原递送方法（包括核酸疫苗，灭活病毒粒子，活减毒ZIKV和其他用于ZIKV抗原表达的病毒载体），ZIKV疫苗开发正在加速。
这些努力的主要免疫学目标是引发针对病毒粒子表面上存在的E蛋白的中和抗体。迄今为止的快速进展是显著的。
黄素病毒prM和E蛋白在哺乳动物细胞中的共表达导致与感染性病毒粒子共享结构，抗原和功能特征的亚病毒颗粒（SVP）的释放（Allison等，1995）。已经在人类中开发并研究了表达prM-E的DNA候选药物用于多种黄病毒，包括WNV和DENV（Beckett等，2011，Martin等，2007）。
由于DNA构建体具有优异的安全性，以及高效性，因此该疫苗平台是公共和私营部门研究团队中首先使用的疫苗平台。prM-E疫苗候选者的两个阶段I研究正在进行，其中编码用于生产和释放ZIKV SVP所需的prM-E基因的质粒。
最近在表达ZIKVM和E蛋白（不含“pr”）的ZIKV DNA候选物（最初被鉴定为手稿中的prM-E）的临床前研究突出了其他方法的可能性。用单剂量密码子优化的DNA表达构建体编码M和E蛋白免疫从野病毒保护野生型小鼠（Larocca等，2016）。被动转移抗体，结合CD4 +和CD8+ T细胞消耗研究表明抗体足以保护。
这些单剂量疫苗接种研究表明，在这种半容许模型中，通过非常低的中和抗体滴度（1/20血清稀释度）可以进行保护。使用两剂ME进行的皮内免疫完全保护了来自ZIKV感染的恒河猴（Abbink等，2016）。
纯化的灭活病毒（PIV）疫苗被许可接种JEV和TBEV疫苗（Halstead和Thomas，2011，Jarmer等，2014）。Walter Reed陆军研究所（WRAIR）正在使用在哺乳动物细胞中繁殖的波多黎各分离株（菌株：PRVABC59）开发出类似的灭活疫苗（ZPIV），经福尔马林纯化和灭活（Larocca等，2016）。当通过肌内但非皮下途径递送时，一次剂量的ZPIV和佐剂的施用足以防止在ZIKV攻击后的半容许BALB / c小鼠中的病毒血症。使用恒河猴进行的研究显示，在接受两周皮下剂量的ZPIV（4周间隔）后4周，动物受到攻击时，可以均匀地保护免受感染（Abbinket al。，2016）。
活的减毒疫苗（LAV）候选人也正在开发基于对DENV证明安全有效的策略（Kirkpatrick等，2016）。虽然衰减的多种策略是可能的，但是广泛使用了编码异源prM和E基因的嵌合黄病毒的产生（Durbin和Whitehead，2010）。这些LAV的性质需要仔细研究，以在大规模临床评估之前表征和确认衰减和稳定性水平。有效的LAV应该是单剂量的，并且可以大量经济地生产，减少了在最不需要疫苗的低资源地区广泛分发所需的经济负担。此外，ZIKV和DENV LAV可以一起配制以提供针对多种病原体的保护。由于ZIKV的功能异常和跨越胎盘的异常能力，ZIKV的LAV将作为在性成熟前交付的儿童疫苗最有效。虽然许多嵌合黄病毒的安全性已经很好（Kirkpatrick等，2016，Sirivichayakul等，2016），但目前可用的DENV LAV的使用仅限于9岁以上（Guy和Jackson，2016，Hadinegoro等，2015）。

附原始文献信息：
Title：Zika Virus: Immunity and Vaccine Development
Author：Theodore C.Pierson1.Barney S.Graham2.
1.Viral Pathogenesis Section, Laboratory of Viral Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA
2.Viral Pathogenesis Laboratory, Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA
DOI：10.1016/j.cell.2016.09.020
网址：http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S0092867416312533



本期编辑：Peter