JVI：开发出一种新型HIV疫苗接种策略

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图片来自Luzie J. Almenräder。

2017年11月19日/生物谷BIOON/---根据世界卫生组织（WHO）的统计，当前有超过3600万人感染上人类免疫缺陷病毒（HIV），并且每年又有240万人受到感染。尽管针对这种病毒的治疗取得成功，但是重要的是开发一种疫苗。在一项新的研究中，来自德国、意大利、美国、阿尔巴尼亚和奥地利的研究人员在恒河猴中测试了一种新的抵抗与HIV存在密切亲缘关系的猿猴免疫缺损病毒（SIV）的双组分疫苗接种策略。相关研究结果发表在2017年12月的Journal of Virology期刊上，论文标题为“Vector Order Determines Protection against Pathogenic Simian Immunodeficiency Virus Infection in a Triple-Component Vaccine by Balancing CD4+ and CD8+ T-Cell Responses”。

这些研究人员给这些猴子进行延时地和交替地皮下、口服和肌肉疫苗接种。他们能够证实加强疫苗（booster vaccine）的类型、接种途径和这种双组分疫苗的接种次序会影响免疫系统的激活。这些是长期预防SIV感染的重要因素。鉴于SIV和HIV主要在机体自身的活化CD4+辅助性T细胞中增殖，以及这些细胞对于免疫防御是至关重要的，因此，它们保持相对较低的水平是是至关重要的，即便在疫苗接种后，也是如此。为了实现持续的抵抗HIV的保护性免疫，就必须开发出一种诱导平衡的免疫反应同时不会增加CD4+辅助性T细胞水平的疫苗接种策略。

缺乏抵抗HIV感染的疫苗的原因有很多种。与常规疫苗不同的是，抵抗HIV的活性试剂必须引发足够强的免疫反应以确保没有单个细胞将会被感染；否则，这种病毒将会被永久性地整合到这些细胞的基因组中。对其他的疫苗来说，这并不是必需的，这是因为大多数病毒并不会紧紧地附着到宿主细胞的基因组上。因此，科学家们寻求一种比这种病毒扩散更快的并且能够阻止这些细胞遭受损伤的疫苗反应。

开发抗HIV疫苗的另一种障碍是免疫系统本身。为了让人体的免疫系统触发一种最佳的免疫反应，CD4+辅助性T细胞是必需的。疫苗研究的困境在于这些细胞也是HIV或SIV感染的靶细胞。科学家们之前在测试一种疫苗接种方法时，已将这些关键因素考虑在内。

这些研究人员将一种潜在的双组分疫苗给送到12只恒河猴（作为人类HIV感染的一种动物模型）中。给送一种复合疫苗（compound vaccine）被称作为初免-加强免疫接种（prime-boost vaccination）。这种疫苗接种过程分为两个步骤。在第一个步骤中，所有的这些猴子都接触经过基因修饰的SIV，即能够感染宿主细胞但不能够在体内增殖的SIV。这个步骤是对免疫系统的初次免疫。这些猴子随后被分成两组，并通过不同的接种途径进行一种双组分疫苗接种，其中这双组分疫苗由两种不同的病毒载体组成（即第二个步骤）。

这些非致病性的病毒载体充当基因穿梭载体，将SIV组分（如包膜蛋白）转运到靶细胞中。这第二个步骤会增强免疫反应（加强免疫）。在第一个步骤中，第一组6只猴子接受一种腺病毒基因穿梭载体处理，这种基因穿梭载体以喷雾的形式进行口服给送。在第二个步骤中，它们接受一种禽痘病毒基因穿梭载体肌肉注射。对于剩下的6只猴子（第二组），这些研究人员将这种这两个步骤的顺序颠倒过来。在第二组猴子中，先是口服给送禽痘病毒载体，随后注射腺病毒载体。在此之后，这些猴子每周都接触低剂量的SIV，这会触发类似艾滋病（AIDS）的疾病。这一直持续到几乎所有猴子都被感染了。

论文第一作者Ulrike Sauermann总结了这些结果，“我们观察到，相比于对照组，在第一组猴子中，所有接受疫苗接种的猴子中的这种病毒起初并不那么强地增殖。这表明这种疫苗在这些接受接种的猴子中诱导出一种保护性反应。在第二组猴子中，它们先接受禽痘病毒载体处理，随后接受这种腺病毒载体处理，它们受到感染的可能性下降了大约70%，而在第一组猴子中，这一数字仅为12%。此外，在第二组猴子中，CD4+辅助性T细胞更弱地受到活化。”

这些数据表明这种双组分疫苗的接种次序和类型（口腔喷雾或注射）可能影响着免疫系统的激活，并且可能长期地影响着随后的疫苗接种以及感染易感性。因此，在辅助性T细胞反应和剩下的免疫反应之间找到平衡是比较重要的。否则，过量的CD4+辅助性T细胞活化能够逆转这种保护性免疫反应。

论文通信作者Christiane Stahl-Hennig说，“来自之前的一种HIV疫苗研究的结果已表明在最坏的情况下，接种HIV疫苗可能促进感染。”

“尽管一种类似的猴子疫苗接种策略之前已失败了，但是那项研究是在人体中开展的。为了鉴定出和避免从HIV疫苗接种中可能出现的风险，在临床前研究中仔细地规划和开展动物实验是至关重要的。我们确实认为我们发现了复合疫苗中的一种有效的组分。利用禽痘病毒载体中的SIV组分进行免疫接种似乎是安全的和有前景的。在后续的实验中，我们的目标是进一步改进加强免疫以便实现更高的效率和保护率。”

（生物谷 Bioon.com）

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Vector Order Determines Protection against Pathogenic Simian Immunodeficiency Virus Infection in a Triple-Component Vaccine by Balancing CD4+ and CD8+ T-Cell Responses

Ulrike Sauermanna, Antonia Radaellib, Nicole Stolte-Leeba, Katharina Rauea*, Massimiliano Bissab*, Carlo Zanottoc, Michael Krawczakd, Matthias Tenbusche*, Klaus Überlaf, Brandon F. Keeleg, Carlo De Giuli Morghenc,h, Sieghart Sopperi and Christiane Stahl-Henniga

ABSTRACT

An effective AIDS vaccine should elicit strong humoral and cellular immune responses while maintaining low levels of CD4+ T-cell activation to avoid the generation of target cells for viral infection. The present study investigated two prime-boost regimens, both starting vaccination with single-cycle immunodeficiency virus, followed by two mucosal boosts with either recombinant adenovirus (rAd) or fowlpox virus (rFWPV) expressing SIVmac239 or SIVmac251 gag/pol and env genes, respectively. Finally, vectors were switched and systemically administered to the reciprocal group of animals. Only mucosal rFWPV immunizations followed by systemic rAd boost significantly protected animals against a repeated low-dose intrarectal challenge with pathogenic SIVmac251, resulting in a vaccine efficacy (i.e., risk reduction per exposure) of 68%. Delayed viral acquisition was associated with higher levels of activated CD8+ T cells and Gag-specific gamma interferon (IFN-γ)-secreting CD8+ cells, low virus-specific CD4+ T-cell responses, and low Env antibody titers. In contrast, the systemic rFWPV boost induced strong virus-specific CD4+ T-cell activity. rAd and rFWPV also induced differential patterns of the innate immune responses, thereby possibly shaping the specific immunity. Plasma CXCL10 levels after final immunization correlated directly with virus-specific CD4+ T-cell responses and inversely with the number of exposures to infection. Also, the percentage of activated CD69+ CD8+ T cells correlated with the number of exposures to infection. Differential stimulation of the immune response likely provided the basis for the diverging levels of protection afforded by the vaccine regimen.

IMPORTANCE A failed phase II AIDS vaccine trial led to the hypothesis that CD4+ T-cell activation can abrogate any potentially protective effects delivered by vaccination or promote acquisition of the virus because CD4+ T helper cells, required for an effective immune response, also represent the target cells for viral infection. We compared two vaccination protocols that elicited similar levels of Gag-specific immune responses in rhesus macaques. Only the animal group that had a low level of virus-specific CD4+ T cells in combination with high levels of activated CD8+ T cells was significantly protected from infection. Notably, protection was achieved despite the lack of appreciable Env antibody titers. Moreover, we show that both the vector and the route of immunization affected the level of CD4+ T-cell responses. Thus, mucosal immunization with FWPV-based vaccines should be considered a potent prime in prime-boost vaccination protocols.

http://jvi.asm.org/content/91/23/e01120-17

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